心肌病诊疗进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心肌病诊断治疗10年进展,广州市第一人民医院 李广镰,一、定义与分型,定义：“伴心功能不全的心肌疾病 WHO1995,分型(WHO 1995,原发性心肌病：扩张型心肌病(DCM),肥厚型心肌病(HCM),限制型心肌病(RCM),致心律失常型右室心肌病(ARVC),未定型心肌病(LVNC，心尖气球综合症),继发性心肌病：缺血性/扩张性/酒精性/围产期/Chage,ACC/ESC：HCM专家共识文件2003,AHA：心肌病当代定义与分类2006,-建议分为遗传性、混合性、继发性心肌病,中华医学会心血管病分会：心肌病的诊断与治疗建议2007,-分型根本同WHO,扩张型心肌病(DCM),LV心肌致密化不全(LVNC),致心律失常右室心肌病(ABVC),缺血性心肌病(ICM),围产期心肌病(PPCM),酒精性心肌病,心室扩大,收缩,功能障碍,心腔正常或缩小,心室壁肥厚,舒张,功能障碍,解剖结构与功能障碍的分类,肥厚型心肌病(HCM),限制性心肌病(RCM),心肌淀粉样变,Fabry disease,心力衰竭,二、病因病理学研究的进展,原发性心肌病的,遗传学,研究,-致病基因的筛查与定位,-致病基因的作用机制,-致病基因的调控与基因治疗,继发性心肌病的,感染/免疫学,研究,-病毒的分子检测,-免疫介导的心肌损伤,-抗体标志物的检测,DCM的病因学研究,以心室扩大和收缩功能障碍为特征,心力衰竭的第三位发病原因,-美国：患病率 3.6/万,-中国阜外医院调查全国9个地区8080例：患病率 1.9/万,主要死因为心衰和心律失常，5年病死率15%50%,既有遗传因素又有非遗传因素引起的混合性心肌病,获得性(非遗传性)DCM,免疫和病毒感染(柯萨奇B)是的最常见原因,免疫介导的心肌损害是重要病因及发病机理；抗心肌抗体如抗腺嘌呤核苷易位酶(ANT)抗体、抗1受体抗体、抗肌球蛋白重链(MHC)抗体、和抗胆碱-2(M2)受体抗体等都被公认为是DCM的免疫标志物,DCM的遗传学研究,家族性(遗传性)DCM,20%35%的病例呈家族性发病或有基因突变,已发现26个染色体位点、22个致病基因与DCM有关,常染色体显性遗传：占,56,。,主要与3个致病基因有关：,-,不伴传导障碍的患者与心肌肌动蛋白基因,(cardiac actin,15q14),、肌联蛋白基因(,desmin,2q31,)有关；,-伴传导障碍的多由核纤层,A/C,基因(lamin A/C)突变所致。,常染色体隐性遗传：占,16,-预后不良,性连锁遗传：占,10,-,多伴骨骼肌病变；致病基因为定位 Xp21的肌营养不良蛋白基因(dystrophin)、Xq28 tafazzin基因,其他：,-,肌球蛋白重链基因(beta myosin heavy chain ,MYH7,),心脏肌钙蛋白基因(c,TNT2,),phospholamban(,PLN,gene),以及cardio-specific exon of metavinculin(,VCL,gene)也被认为是家族性DCM的致病基因,DCM 的遗传研究临床价值,国内外多个大规模家族性和比照性研究说明：,家族性病例与散发病例相比，发病年龄、确诊年龄、以及进展到死亡或心脏移植时的年龄都较轻，,5年生存率也低,基因诊断可早期发现尚无临床病症的家族性病例，,及早治疗(安装起搏器)，,以降低或延缓死亡，,具有预测价值,1977年Fontaine等首先描述,右室壁为脂肪和纤维组织代替，导致右室的结构和功能不全，,患病率0.020.1%，男:女=2.7:1,平均发病年龄约 4014岁,临床表现,-病症：心悸(64%)，眩晕(30%)，晕厥2%,-ECG胸前导联T倒，QRS110 ms，室速；,-UCG检查右室扩大，与DCM以左室扩大为主不同,治疗,-疗效不佳，射频消融、药物和/或 ICD 治疗，复发率高,致心律失常性右室心肌病,arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,(ARVC),ARVC 的病因,30%50%为家族性发病,2006年英国P.Syrris报道86例患者，携带异常基因者中66%有猝死的家族史,已鉴定的突变基因包括,雷诺丁受体基因(Ryanding receptor-2,RYR-2),desmoplakin(ARVC8),盘状球蛋白(plakorlobin,Naxos),plakophilin(ARVC9)，型转化生长因子(TGF-3,ARVC1)等,在正常胚胎发育的第32天，原始心室心尖区开始生发,心内肌小梁，经过重吸收和重构过程，于第72天完成,致密化过程。如这一过程失败，那么引起LVNC,儿童病例多呈家族性：,与 Xq 28染色体上的G4.5基因突变有关、,也有报道指与RKPB12、11p15、LMNA突变有关,成年人多因心力衰竭就诊,临床表现气促、心功能不全、各种心律失常、心脏扩大；,至今最大系列的报道中，44个月有48%的病人死亡或心脏移植,诊断与治疗,临床表现与治疗类似DCM,UCG可与DCM鉴别,左,室心肌致密化不全,left ventricular non-compaction(LVNC),右上图为36岁初诊为心尖 HCM，后确诊LVNC病人的舒张末期四腔切面，心尖可见增粗的肌小梁和隐窝,右以下图为其4岁儿子的胸骨旁短轴切面，可见心肌呈致密的和非致密的2层，彩色 Doppler 显示LV腔与隐窝间的血流,左上图为34岁LVNC病人的舒张末期胸骨旁短轴切面，LV扩大(LVED为预计值的118%)，侧后壁粗大肌小梁,左以下图为其12岁侄女，可见广泛网状肌小梁，以及与LV腔相连通的隐窝,UCG,：,左心室扩大，受累心室壁分两层：心外膜层薄而致密，呈均匀低回声；心内膜层厚而不致密、肌小梁粗大、小梁间有与左室沟通的充满血液的深陷隐窝，呈网络化强回声。主要累及心尖部、心室侧壁和下壁,心尖气球样综合症,Apical ballooning syndrome(ABS),2006年意大利学者M.Gianni等对本病14项研究的复习说明,ABS约占STEMI患者的2%，大多数为绝经期后妇女。,临床表现：68%胸痛、18%有气促，心源性休克(4.2%)和室颤(1.7%)不常见,ECG:81.6%的病人发现ST段抬高，64.3%有T波异常，32%出现Q波,心肌标志物:轻度升高者约占86%，74.4%去甲肾上腺素浓度升高。,典型病例:入院时有LV功能异常，平均LVEF 20%49%，但数天至数周后，所,有病人LV功能戏剧性恢复。,预后良好，住院死亡率1.1%，需心脏复苏者3.5%,takotsubo 心肌病,、,应激性心肌病,临床表现为急性快速发生的可逆性的,左心室扩大和收缩功能不全，,ECG/心肌酶改变酷似STEMI，,但冠脉造影无冠状动脉病变，,心理刺激是常见原因，多见于绝经期女性,心尖气球样综合症,64岁，女性，,胸骨后压榨性疼痛1天,2007年2月12日入院,ECG:ST II,III,AVF抬高,Myo,TNT,CK-MB升高,CA:左、右冠脉均正常,左室造影：收缩期心尖区呈瘤样扩张,HCM 的遗传学研究,HCM,是一类影响心脏肌节蛋白代谢，导致后负荷不升高情况下心肌肥厚和重新排列，最终引起猝死的遗传性疾病,1958,年,Teare,首先报道,最常见的遗传性心脏疾病,-ACC/ESC(2003),：,成人患病率为,1/500,-,中国阜外医院,8080,例调查：患病率约,0.18%,，全国约有,100,万,HCM,患者,儿童和青少年心源性猝死的最常见病因,-,年轻人的猝死,40%,与,HCM,有关,55%,的病例发病呈家族聚集性,，,-,大多数呈常染色体显性遗传,基因多态性疾病,-75%,是编码肌小节结构蛋白的基因突变所致,HCM 的遗传学研究,已被鉴定出18个致病基因，约400个位点突变,50%85的患者源自三种心肌肌节蛋白基因的突变：,1 -肌球蛋白重链基因(-myosin heavy chain,MHC/MYH),2 肌钙蛋白T基因(cardiac troponinT genes，cTNT),3肌球蛋白结合蛋白-C基因(myosin-binding protein C,MYBPC)。,-此外还有肌球蛋白轻链基因1和2(myosin light chain 1 and 2,MLC1/2),肌动蛋白基因(cardiac-actin),titin and mitochondrial DNA.,国内报道汉族人中至少有6个基因变异与HCM发病相关，检出HCM基因突变频率较高的是MYH7和MYBPC,Fabry disease,Fabrys 的CMR表现,临床表现与HCM很相似，都有心室肥厚，心腔缩小，鉴别困难,DE-CMR检查除同样有心肌肥厚外，遗传学检查证实的Fabry患者中，50%的下侧壁基底处发现有造影剂高增强斑箭头所指，可与HCM相鉴别；这些心内膜下的高增强斑常常是散在的，与心肌堵塞所致者也不同,是一种,X-,染色体连锁、隐性遗传的疾病,，,溶酶体,-,半乳糖苷酶缺乏，导致糖鞘脂,(,glycosphingolipid,),在各组织细胞内积存，致多器官受累。已发现,48,个相关的基因突变,Fabry,病的心脏受累特征是心肌肥大，临床表现类似于,HCM,，,且鉴别诊断困难。在按,HCM,治疗的病人中，约有,5%,实际上是,Fabry,病人,CMR,可提供鉴别诊断线索，但确诊仍需病理活检或基因组分析,心肌淀粉样变性 Cardiac amyloidosis,1例心肌淀粉样变病人的DE-CMR，与另1例心肌淀粉样变病人的尸检大体标本和病理切片作比较。注意心内膜明显增厚，其内膜下高增强的分布与病理所见的广泛性心肌淀粉样变的分布一致,LV 的高增强在心肌淀粉样变病人中往往是广泛性分布的。虽然可出现类似于冠心病的心内膜下受累，但其分布常是全心脏的，不与任何冠状动脉特定的灌注区域相匹配。我们的经验是：如果在心腔扩大之前发现大局部LV心肌50%)受累,且明显不按冠脉供血范围分布，心肌淀粉样变的诊断有高度可能性,家族性者呈常染色体显性遗传，由甲状腺素运载蛋白变异导致心肌纤维间广泛性淀粉样蛋白沉积，已发现,50,个以上的相关位点突变,限制性心肌病,的常见原因，表现为舒张期，此后收缩期心功能不全,UCG/CMR,可发现心内膜明显增厚，心室腔缩小，心房扩大,预后不佳，可在心衰发生后短期内引起心脏死亡。,心肌病致病基因的重叠,引发某种心肌病如DCM的致病基因，与引发其它种类心肌病，以及其他遗传性疾病的突变基因相互重叠,扩张型心肌病,限制型心肌病,肥厚型心肌病,心律失常,左室心肌致密不全,肌营养不良,脂肪营养不良等,心肌细胞凋亡的过程,心肌的生成、发育、维持存活和功能都需要基因调控,基因的变异使心肌向不同方向开展,或萎缩、或增生、或变性、或失能,最后走向凋亡,国外学者研究细胞凋亡过程，以有900多个细胞的线虫为标本,凋亡分4个步骤：,-首先决定哪一个细胞死亡；,-然后被决定的细胞进入死亡过程；,-然后死亡的细胞被存活的细胞所分泌的物质分解：,-最后，分解后的剩余物质被吸收,没有剧烈争斗的场面，像古罗马人执行的“十一制，冷静、条理、服从,也是4步：1、宣判死刑挑选死者,2、执行死刑,3、清理死亡现场,4、消灭证据,是一种延续物种生存的程序性死亡,心脏科医生需要补课,1995年WHO对心肌病的定义和分类是一大进步，,近年来对心肌病分子遗传学的研究进展，使人们对,过去认为病因不明的心肌疾病的遗传学有了更多了解,遗憾的是心脏病专家对之了解甚少,2002年I.M van Langen 等对荷兰所有的心脏病专科医生进行调查，,每位分给5名HCM病人，要求对之作遗传学检查与处理,-41%的医生不能提出任何关于HCM的遗传学建议如家族筛查,-38%将病人转介给临床遗传学专家,-极少数 开始对患者作DNA检查,心脏科医生对自己遗