改善紫杉醇药效问题方法-总结课件

LOGO,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,Page,*,单击此处编辑母版标题样式,LOGO,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,LOGO,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,*,改善紫杉醇药效问题方法,之文献综述讲解,改善紫杉醇药效问题方法之文献综述讲解,单击此处添加标题,第一部分,简要回顾,第二部分,文献讲解,第三部分,思考讨论,单击此处添加标题第一部分简要回顾第二部分文献讲解第三部分思考,简要回顾,药效问题,解决方法,结构修饰和改造,2-OH,紫杉醇水溶性差,药物输送,体系,简要回顾药效问题结构修饰和改造紫杉醇水溶性差药物输送,文献介绍,Paclitaxel drug delivery,systems,Expert Opin.Drug Deliv.(2013)10(3):325-340,2012,：,4.869,文献介绍,文献介绍,文献介绍,文章重点,紫杉醇是治疗癌症最有效的广谱化疗药物之一。然而由其水溶性差，严重的副作用限制了紫杉醇的临床应用,有几种紫杉醇给药系统已经得到批准，如,Abraxane,（白蛋白结合紫杉醇纳米），,lipusu,（紫杉醇脂质体注射液）和,Genexol-PM,（聚乳酸聚乙二醇胶束,PTX,）,紫杉醇的前体药物（,PTX,化学衍生物）和其他纳米给药系统（,PTX,物理包封）的发展有望替代有毒辅料聚氧乙烯蓖麻油，通过改变药物的药代动力学和生物分布显著增加药物疗效,先进的药物输送系统，如胶束，脂质体，可生物降解固体聚合物纳米粒子，纳米水凝胶和树枝状聚合物，已经展开深入研究，以实现缓释、可控和靶向的,PTX,给药系统,文章重点 紫杉醇是治疗癌症最有效的广谱化疗药物之一,可生物降解聚合物纳米,涵盖内容,介绍,观点,可生物降解聚合物纳米涵盖内容介绍观点,Introduction,文章目的,研究现状,存在的问题,临床应用和发展历史,从,SLNs,、,DES,等八个角度进行介绍最新进展,NPs,、,Lipusu,、,Genexol-PM,等性能良好的,PTX,前药和给药系统,治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，,Taxlo1992,年被,FDA,批准用于卵巢癌，,1994,批准用于乳腺癌,水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用,临床应用和发展历史,治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，,Taxlo1992,年被,FDA,批准用于卵巢癌，,1994,批准用于乳腺癌,临床应用和发展历史,存在的问题,水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用,存在的问题,研究现状,NPs,、,Lipusu,、,Genexol-PM,等性能良好的,PTX,前药和给药系统,研究现状,文章目的,从,SLNs,、,DES,等八个角度进行介绍最新进展,文章目的,临床应用和发展历史,临床应用和发展历史,治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，,Taxlo1992,年被,FDA,批准用于卵巢癌，,1994,批准用于乳腺癌,临床应用和发展历史,临床应用和发展历史,治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，,Taxlo1992,年被,FDA,批准用于卵巢癌，,1994,批准用于乳腺癌,临床应用和发展历史,临床应用和发展历史,治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，,Taxlo1992,年被,FDA,批准用于卵巢癌，,1994,批准用于乳腺癌,临床应用和发展历史,Introduction文章目的研究现状存在的问题临床应用和,前药,前药,前药,基于大分子型前药,刺激响应型前药,靶向型前药,穿过药物屏障型前药,联合用药型前药,可解决,PTX,低溶解、低渗透、口服吸收差、不稳定、无靶向等问题,通过化学键相连，重复性好、质量可控、大分子前药可实现自组装,前药前药 前药,血脑屏障,口服胃肠道吸收屏障,联合或多功能前药,热敏,PH,敏感,光响应,透过屏障型前药,刺激响应型前药,聚乙二醇,-,嵌段,-,聚天冬氨酸,-,酰肼,N-(2-,羟丙基,),甲基丙烯酰胺聚合物,超支化聚醚酯,聚乙二醇,肝素,基于大分子型前药,靶向型前药,联合用药型前药,多糖,肿瘤特异性抗原,过度表达的受体,腺病毒,血脑屏障联合或多功能前药热敏透过屏障型前药刺激响应型前药 聚,基于大分子型前药,基于大分子型前药可以提高药物的代谢动力学参数，通过,EPR,效应促进肿瘤组织对药物的吸收,基于大分子型前药基于大分子型前药可以提高药物的代谢动力学参数,基于大分子型前药,大分子型前药,7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX,聚谷氨酸（,PGA)-PTX(OPAXIO,TM,),到目前为止最为成功的前药,N-,（,2-,羟丙基）甲基丙烯酰胺（,HMPA)-,结合,PTX,Heparin-PTX,亲水性超支化聚醚酯,(HPEE)-PTX,AUC,为,PTX,的四倍,可降解，安全性高于,PTX,水溶，可实现三倍于,PTX,的有效载量,140-180nm,琥珀酰肝素,PTX,增强靶向选择性,50-120nm,耐受剂量三倍于,PTX,，在小鼠体内，可根治一些肿瘤,基于大分子型前药大分子型前药 7-mPEG 5000-suc,改善紫杉醇药效问题方法-总结课件,亲水性超支化聚醚酯,(HPEE)-PTX,亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX,刺激响应型前药,种类：,PH,敏感、还原性敏感、酶敏感、光敏感,非树枝状前药,树枝状前药,由两种不同的连接基团组成,（酯和二硫键）三嗪树枝状,PH,敏感：,酯键、酰胺键的,水解,，,O-N,分子,内酰基转移,酶敏感,：以氨基酸或多肽,为连接臂，酶的水解作用,树枝状结构，可实现,不同靶向，成像和,治疗成分的同时承载。,二硫键可与内源性,还原剂作用，断裂，,使胞内药物浓度,高于血管药物浓度,1000,倍,刺激响应型前药非树枝状前药PH敏感：酯键、酰胺键的树枝状结构,靶向型前药,靶向型前体,过度表达,的受体或配体,肿瘤组织亲和性成分,GLUTs,特异性抗原,多糖结合前药,EPR,效应被动靶向,和整合素主动靶向,如,v,3,抗原,PGA-PTX-E-c(RGDfK)2,腺病毒,增强靶向性，降低毒性,腺病毒纳米粒,在肿瘤细胞过度表达，多糖可增强水溶性和靶向性,单克隆抗体,-PTX,抗表皮生长因子受体,抗体,MAD-PTX,靶向型前药靶向型前体过度表达GLUTs多糖结合前药 EPR效,多糖结合前药,多糖结合前药：,EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX,（,EMC:epsilon-maleimidocap-royl,PABC:p-aminobenzyloxycarbonyl,）,maleimide,PTX,-,Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-,PABC,断键部位,由前列腺特,定抗原切断,Development of a novel prodrug of paclitaxel that is cleaved by prostate-specific antigen:an in vitro and in vivo evaluation study,Eur J Cancer,2010 46(18),多糖结合前药多糖结合前药：maleimidePTX-Arg-,腺病毒纳米粒,腺病毒纳米粒：,无修饰纳米粒：,腺病毒介导紫杉醇纳米粒,叶酸等修饰的纳米粒,1,、叶酸,-,腺病毒,-,琥珀酸酐,-PTX (FA-Ad-Suc-PTX,）,2,、叶酸,-,腺病毒,-ICG02-,谷氨酸,-PTX (FA-Ad-ICG02-Glu-PTX),叶酸修饰可以增强,MDA-MB-23,荷瘤小鼠肿瘤靶向性，延长滞留时间,腺病毒纳米粒腺病毒纳米粒：,穿过药物屏障型前药,穿过药物屏障型前药,二十二碳六烯酸,-,紫杉醇,（,DHA-PTX,）,共轭亚油酸,-,紫杉醇,（,CLA-PTX,）,DHA,为人体必需脂肪酸，容易被,肿瘤细胞吸收，药物分布时间长，,耐受性好,抑制癌细胞增殖和血管生成,增强,PTX,的抗肿瘤作用，促,进药物穿过血脑屏障,穿过药物屏障型前药穿过药物屏障型前药二十二碳六烯酸-紫杉醇共,联合用药型前药,紫杉醇与阿霉素联合用药,肿瘤组织内半胱氨酸蛋白酶过度表达，可释放药物；前药体积大，水溶性高,联合用药型前药紫杉醇与阿霉素联合用药肿瘤组织内半胱氨酸蛋白酶,混合前药胶束,混合前药胶束,聚合胶束,聚合胶束,超分子,核,-,壳结构纳米颗粒,-,生育酚琥珀酸,PTX,疏水改性壳聚糖胶束（,cs-tos,）,NK105,PTX-,脱氧胆酸,-N,O-,羟乙基壳聚糖胶束（,DHC,）,Genexol-PM,Nanoxel-PM,20-430nm,以聚天冬氨酸为亲水部分,203nm,可开发为口服给药系统载药量高，封装性好,最大耐药量可提高三倍，提高药物分布浓度,未来，多功能胶束有望解决肿瘤耐药性，降低副作用,mPEGPLA-PTX,已进入临床,期实验,MPEGPDLLA,装载多烯紫杉醇,聚合胶束聚合胶束超分子-生育酚琥珀酸PTXNK105PTX,靶向胶束,两性聚合物,水溶性嵌段,脂溶性嵌段,脂溶性药物,自组装,连接抗体,靶向胶束两性聚合物水溶性嵌段脂溶性嵌段脂溶性药物自组装连接抗,-,生育酚琥珀酸酯疏水改性壳聚糖（,CS-TOS,）,该聚合物在水性介质中自行聚合，临界胶束浓度为,5.8,10,3,mg/ml.,平均粒径约,78nm,，,紫杉醇被包埋在分子或无定形状态的胶束。体外细胞毒性和溶血作用研究发现此递送系统的有效性和安全性,-,生育酚琥珀酸酯,羧甲基壳聚糖,碳二甲胺（,EDC),-生育酚琥珀酸酯疏水改性壳聚糖（CS-TOS）该聚合,脂质体,脂质体按照不同的直径大小以及内囊数目可分为以下几种类型：直径小于,100nm,的小单层脂质体（,small unilamellar vesicles,SUV,）；直径大于,100nm,的大单层脂质体（,large unilamellar vesicles,LUV,）；多层同心的多层脂质体（,multilamellar vesicles,MLV,）；非同心多囊泡脂质体（,multivescular liposomes,MVL,）等,脂质体脂质体按照不同的直径大小以及内囊数目可分为以下几种类型,脂质体,脂质体,Lipusu,第一个紫杉醇脂质体注射液,LEP-ETU,由,1,2-,二油酰锡,-,丙三基,-3-,胆碱磷酸,(DOPC),和胆固醇、双磷脂酰甘油摩尔比比例：,90:5:5,EndoTAG-1,1,2-,二油酰,-,三甲基铵,(DOTAP),DOPC and PTX,摩尔比,:,50:47:3,聚电解质包覆脂质体组成的,PTX,阴离子聚丙烯酸涂布,PTX-,阳离子脂质体,脂质体脂质体 LipusuLEP-ETUEndoTAG-1聚,固体脂质纳米粒,固体脂质纳米粒（,SLN,）的研究起始于,20,世纪,90,年代，其是新型的亚微粒胶体给药系统，是一种以室温下为固态的天然的或合成的脂质或类脂。,1,、提高对水溶性抗癌药物的包封率,2,、改进药物的控释速率和释放程度,3,、避免,SLN,被网状内皮系统清除,固体脂质纳米粒,固体脂质纳米粒,固体脂质纳米粒,（,SLNs,）,泊洛沙姆,F68,F68-SLN,Brij78,（聚氧乙烯,20,硬脂基醚）,-SLN,SLN,作为药物制剂克服,P-gp,介导的多药耐药（,MDR,）,羟丙基,-,环糊精,紫杉醇固体脂质纳米粒,固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒泊洛沙姆F68Brij78（聚氧,生物降解聚合物纳米粒子,生物降解聚,合物纳米粒子,d-,-,生育酚,聚乙二醇琥珀酸酯,(TPGS),乳化聚,D,，,L-,乳酸,-,共,-,乙醇酸（,PLGA),包合物,TPGS-b-PCL-ran-PGA,两分子嵌段共聚物纳米载体,生物降解聚合物纳米粒子生物降解聚d-生育酚TPGS-b-,改善紫杉醇药效问题方法-总结