儿童ALL诊治进展与展望

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,儿童急性淋巴白血病诊疗建议,珠海市人民医院,刘改英,临床病症,发热、倦怠、乏力,骨、关节苦痛,贫血症：皮肤黏膜苍白,出血病症：皮肤出血点、瘀斑、鼻衄,感染(细菌、病毒、真菌、原虫等),临床体征,肝脾肿大,淋巴结肿大,腮腺肿大,睾丸肿大,皮肤软组织浸润征,血象转变,血红蛋白及红细胞计数大多降低,血小板削减,多数白细胞计数增高但也可正常或减低，淋巴细胞比例增高，分类可觉察数量不等的原始、稚嫩淋巴细胞,中枢神经系统白血病CNSL,符合以下任何一项，引起的并排解其他缘由：,在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数=5*106/L，并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞,有颅神经麻痹病症,有影像学检查CT/MRI显示脑或脑膜病变、脊膜病变,睾丸白血病TL,睾丸单侧或双侧无痛性肿大，质地变硬或呈结节状，缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可觉察睾丸呈非均质性浸润灶，楔形活组织检查可见白血病细胞浸润。,ALL,分型,-MICM,细胞形态学分型：骨髓形态学转变,涂片：有核细胞大多呈明显增生或极度增生，少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+稚嫩淋巴细胞=25%诊断为ALL,FAB分型：L1、L2、L3,ALL,组织化学特征,过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性,糖原染色+-+,酸性磷酸酶染色-+-，T细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性，其他亚型为阴性,非特异性酯酶染色阴性,免疫分型,ALL,分前体,B-ALL,和前体,T-ALL,前体T-ALL:,TdT、CD34、cytCD3、CD7+,CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8不同程度表达,前体B-ALL:,TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a+,多数CD10阳性,CD22、CD24、CD20不同程度表达,成熟B-ALL：,单一轻链的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6+、TdT和CD34-,免疫学检查,细胞遗传学分型,染色体数量转变:超群二倍体(2n50)低二倍体(2n=25%,诱导缓解治疗末第33天MRD=1*104，且=25%,诱导缓解治疗d33BM未获得完全缓解原始及稚嫩淋巴细胞5%,诱导缓解治疗末d33MRD=1*102，或稳固治疗开头前第12周 MRD=1*103,高危,ALL预后准确相关的危急因素,年龄=10岁,外周血WBC50*109/L,已发生CNSL或TL,T系ALL,染色体数目=25%,诱导缓解治疗完毕d33BM未获得完全缓解原始及稚嫩淋巴细胞5%,MRD水平：诱导缓解治疗完毕d33MRD=1*104，或稳固治疗开头前第12周 MRD=1*103的患者预后差,危急度分型,LR：不具备上述任何一项危急因素者,IR：,年龄=10岁,外周血WBC50*109/L,已发生CNSL或TL,T系ALL,t(1;19)q23;p13/E2A-PBX1阳性,初诊危急度为LR，在诱导缓解治疗第15BM原始及稚嫩淋巴细胞=25%,诱导缓解治疗完毕d33MRD=1*104，且=25%,诱导缓解治疗完毕d33BM未获得完全缓解原始及稚嫩淋巴细胞5%,MRD水平：诱导缓解治疗完毕d33MRD=1*102，或稳固治疗开头前第12周 MRD=1*103,年龄因素,t(4;11),AF4MLL融合基因,1岁70%-75%,青少年约占5-9%,t9；22BCR-ABL融合基因,青少年和成人ALL达25-30%,儿童约占4-5%,高二倍体染色体多于50条/细胞和t12；21，ETV6-CBFA2融合基因,通常发生在2-9岁的儿童,诊断时白细胞计数,100109/L 高危,2550100 109/L 中危,50条,治 疗,小儿白血病是可治之症,50年月前急性白血病仅活数月,70年月单剂化疗药使小儿ALL存活率为20%，80年月我国承受多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50%,近30年随着诊断技术特殊是染色体、分子生物学技术提高能准确分型及预后推断，化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来小儿ALL5年EFS达70%-80%,治疗目标治愈,治疗原则,多药联合,早期连续猛烈化疗,规章的维持治疗和定期强化,髓外白血病防治,化疗的现代概念,诱导治疗remission induction therapy,缓解后治疗(post remission therapy),稳固治疗(consolidation therapy),维持治疗(maintenance therapy),强化治疗(intensification therapy),早期强化治疗(early therapy),晚期强化治疗,ALL,的治疗,诱导缓解治疗：白血病的治疗关键在于早期阶段。主见在治疗早期承受猛烈、大剂量、联合方案，在短期内到达，最大程度地杀灭白血病细胞，削减微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。(VDLP、VCLP、VDCP),稳固治疗：经诱导缓解到达CR后，连续治疗个疗程，(CAM),庇护所预防：约50%的患儿在三年内可发生CNSL；约10-15%的男孩发生睾丸白血病，复发的重要缘由，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。,维持治疗与加强治疗：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要连续维持治疗(十X,缓解标准,完全缓解 complete remission CR临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象血红蛋白90g/L，白细胞正常或减低，分类无稚嫩细胞，血小板100109/L；骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞或稚嫩细胞5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。,局部缓解(PR)临床、血象及骨髓象项中有或项未到达完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%。,未缓解(NR)临床、血象及骨髓象三项均未到达完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%，其中包括无效者。,复发的治疗,骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解Continued Complete Remission CCR年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约80%以上CR2，约40可长期存活。治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药Multiple Drug Resistance MDR，CR2少，既使获得缓解，很快复发。应用二线化疗药物26与Ara-C，BMT,中枢神经系统复发,CNSL,的治疗,联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周qod，其次周q2d，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各次，此后每q6-8w，直至停顿化疗。,放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进展颅脑放疗18-26，周内完成，第周开头脊髓放疗10-18。,脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可削减反复腰椎穿刺。但有肯定危急性，导管位置不易固定，有合并感染的危急等。,造血干细胞移植,(HSCT,),供体,异基因,HSCT(Allo-HSCT),同基因,HSCT(Syn-HSCT),自体,HSCT(Auto-HSCT),来源,骨髓移植,(BMT),外周血干细胞移植,(PBSCT),脐血干细胞移植,(CBSCT),骨髓移植ALL,ALL联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不承受BMT治疗。但对于局部高危、复发和难治的病例，BMT才是最有效的治疗手段。,