胰岛素口服降糖药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胰岛素及口服降糖药,1,糖尿病概述,糖尿病（,Diabetes mellitus,）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或,/,和相对不足，胰岛素的生物,效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。,2,糖尿病研究历史,黄帝内经,：消渴,汉，张仲景，,金匮要略,：男于消渴，小便数多，日饮一斗，小便亦一斗。,明，,赵氏医贯,：饮一升，溺一升，饮一斗，溺一斗，试尝其味甘而不咸。,1672,年，,Thomus willis,命名“,Diabetes mellitus,”。,3,糖尿病并发症,急性并发症,：高渗性非酮症糖尿病昏迷,、,酮症酸中毒,慢性并发症,：动脉粥样硬化：心,、,脑神经病变,；,多发性周围神经病变,；,皮肤,及其它,：皮肤溃疡,、,皮肤真菌感染,、,急性细菌性感染,4,5,糖尿病的分类,型糖尿病,-,胰岛素依赖性糖尿病,（幼年型）（,insulin dependent diabetes mellitus,，,IDDM,）,自身免疫机制引起,B,细胞破坏，胰岛素绝对缺乏,型糖尿病,-,非胰岛素依赖型糖尿病,（,non-insulin dependent diabetes mellitus,，,NIDDM,）,B,细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗,6,胰腺具有内分泌功能的部分为胰岛，有五种功能不同的细胞类型：,A,细胞,，,20,，分泌胰高血糖素（,glucagon,）；,B,细胞,，,75,，分泌胰岛素（,insulin,）；,D,细胞,，,5,，分泌生长抑素（,SS,）；,D1,细胞,，分泌血管活性肠肽（,VIP,）；,PP,细胞,，分泌胰多肽（,PP,）。,7,胰岛素（,insulin,）,结构：,A,、,B,两条多肽链组成的酸性蛋白质，,A,链含,21,个,aa,残基，,B,链含,30,个,aa,残基，,A,、,B,两链通过两个二硫键共价相连。,8,胰岛素的发现,1926,年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶,1955,年，阐明胰岛素序列的一级结构,1965,年,9,月,17,日,，中国首次完整人工合成了结晶,牛胰岛素,。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。,9,胰岛素来源,动物胰岛素,：从猪和牛的胰腺中提取。,半合成人胰岛素,：将猪胰岛素第,30,位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。,生物合成人胰岛素,：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素。,10,体内过程,是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。,主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，,使,A,、,B,两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或,aa,。严重肝肾功能不良影响其灭活。,11,药理作用,糖代谢,：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，,降低血糖,。,1,）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用。,2,）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。,3,）促进肝、肌糖原的合成和储存。,4,）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。,5,）抑制糖原分解和异生，使血糖降低。,12,食物,甘油,aa,乳酸,肝糖原,血糖,CO2,H2O,能量,脂肪,肝,/,肌糖原,尿糖,13,脂肪代谢：,增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血糖素的脂肪分解作用。,蛋白质代谢,：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。,加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流,。,钾离子转运,：促进,K,+,进入细胞增加细胞内,K,+,浓度，降低血钾。,14,胰岛素的生理作用,作用（,合成，贮能）,糖尿病,三多一少,物质代谢,糖,全身组织对糖的摄取储存、利用,血糖,尿糖,渗透性利尿,多饮多尿,尿糖排出多,多食,脂,合成，,抑制,分解,脂,脂、蛋大量分解,体重,蛋,合成，,抑制,分解,蛋,15,作用机制,胰岛素受体,由,2,个,亚单位,和,2,个,亚单位,经二硫键连接组成。亚单位裸露在细胞膜外，有胰岛素结合部位；,亚单位是带有酪氨酸蛋白激酶（,TPK,）活性的跨膜蛋白。,胰岛素与,亚单位结合,亚单位自身磷酸化，进而激活亚基上的,TPK,其他细胞内活性蛋白的系列磷酸化,级联反应,产生降血糖等生物效应。,16,胰岛素受体结构及信号转导示意图,17,临床应用,糖尿病,1,）,IDDM,2,）,NIDDM,经饮食控制和口服降糖药不能控制者,3,）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。,4,）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。,18,高钾血症,：胰岛素及,Glu,进入细胞时，可将,K+,带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。,纠正细胞内缺钾,：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进,K+,进入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌兵变时的心律失常。,19,不良反应,低血糖反应,：最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。,过敏反应,：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。,20,胰岛素抵抗,1,）,急性抵抗,：多因并发感染、创伤、手术等应激状态所致，使胰岛素作用锐减，需增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位。,（原因：出现血中拮抗胰岛素作用的物质增多；,pH,降低,时，可减少胰岛素与受体结合；血中有大量游离脂肪酸和酮体，妨碍葡萄糖摄取、利用。办法是消除诱因并加大用量。）,2,）,慢性抵抗,：因为体内产生了抗胰岛素抗体；靶细胞膜上胰岛素受体数目减少；靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。,皮下注射局部可出现,红肿,、,硬结,和,皮下脂肪萎缩,。,21,胰岛素制剂分类及特点,分类,药物,注射途径,作用时间（,h,）,给药时间,适应症,开始,高峰,维持,短效,普通胰岛素,静脉,皮下,立即,0.5,1,0.5,2,4,2,5,10,急症时,早、中、晚餐前半小时,重症抢救,中效,低精蛋白锌胰岛素,皮下,2,4,8,12,18,24,早、晚餐前,1,小时,血糖波动大不易控制患者,珠蛋白锌胰岛素,皮下,2,4,6,12,12,18,早、晚餐前,1,小时,长效,精蛋白锌胰岛素,皮下,4,6,16,18,24,36,早、晚餐前,1,小时,长期维持,22,注射方法,注射器注射、胰岛素高压注射器、胰岛素注射笔、胰岛素泵是胰岛素注射装置发展史上的“四部曲”。,注射器,:,经济,胰岛素笔,:,不疼,胰岛素泵,:,接近人体需要,23,胰岛素销售状况,2003,年全球胰岛素市场已达,40,多亿美元,我国注册的进口胰岛素主要有美国礼来、丹麦诺和诺德的人胰岛素产品，已占据了国内医院,1,3,左右的市场。,市场上销售最好的是中效胰岛素，位居第二的是短效胰岛素。,24,口服降血糖药,胰岛素增敏药,磺酰脲类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,25,胰岛素增敏药,一类具有,2,4-,二酮噻唑烷结构的化合物。,能改善,B,细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对,型糖尿病和心血管并发症疗效明显。,26,药物,罗格列酮,rosiglitazone,吡格列酮,pioglitazone,曲格列酮,troglitazone,环格列酮,ciglitazone,恩格列酮,englitazone,27,药理作用,改善胰岛素抵抗、降低高血糖,1,）罗格列酮治疗,II,型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显著降低胰岛素抵抗，并使,B,细胞功能改善。,2,）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。,28,改善脂肪代谢紊乱：,显著降低,型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和,HDL-C,水平。,防治,型糖尿病血管并发症,：可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。,改善,B,细胞功能,：增加胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的含量，阻止胰岛,B,细胞衰退；降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护,B,细胞。,29,作用机制与临床应用,是过氧化物酶增殖体激活受体,（,PPAR,）强激动剂。,PPAR,在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用，与调节胰岛素反应性基因转录有关。,用于治疗胰岛素抵抗和,型糖尿病。,30,不良反应,贫血、水肿、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。,曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。应常规检测肝功能。,31,磺酰脲类,第一代,：在,磺胺类药物,基础上发展而来,甲苯磺丁脲,tolbutamide,D860,氯磺苯脲,chlorpropamide,第二代,：苯环上接带芳香环的,碳酰胺,，作用数十至百倍,格列苯脲,gluburide,，优降糖,格列吡嗪,glipizide,，吡磺环己脲,格列美脲,glimepiride,第三代,：在磺酰脲的尿素部分加一个,二环杂环,，还具改变,PLT,功能,格列奇特,gliclazide,32,体内过程,口服吸收快，血浆蛋白结合率高，,肝代谢：氧化成羟基化合物,并迅速从尿中排出。,33,药理作用及机制,降血糖,：对正常人和胰岛功能尚存者。,刺激胰岛,B,细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合,阻滞,ATP,敏感钾通道,细胞膜去极化,钙通道开放,细胞内,Ca2+,胰岛素释放；,降低血清糖原水平；,增加胰岛素与靶组织的亲和力，增强胰岛素作用。,34,抗利尿作用,：氯磺苯脲可用于尿崩症的治疗。,降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成,，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第三代药物有此作用。,35,临床应用,胰岛功能尚存的轻、中型,型糖尿病,；,尿崩症,36,不良反应,胃肠道症状：上腹部不适、恶心、腹痛、腹泻等。,皮肤过敏，白细胞减少，嗜睡，神经痛。,少数患者出现黄疸及肝损害，应定期检查肝功能和血象。,严重为持久性低血糖，老年、肝肾功能低下者易发生。,37,双胍类,甲福明（,metformin,，二甲双胍）,苯乙福明（,phenformin,，苯乙双胍）,明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响,降血糖,机制,：抑制肠壁细胞吸收,Glu,；增加骨骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸组织对胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素释放等。,38,应用于,轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无效者,。,不良反应,1,）消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。,2,）因增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，可出现乳酸性酸血症、酮血症。,39,-,葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（,acarbose,）,伏格列波糖（,voglibose,）,作用机制,：在小肠中,竞争性抑制,-,葡萄糖苷酶,，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收延缓，血糖峰值降低。,用于轻中度,型糖尿病人。,主要不良反应为胃肠道反应（腹胀、产气增多等）。,40,瑞格列奈（,repaglinide,）,为“第一个餐时血糖调节药”。,模仿胰岛素生理性分泌而促胰岛素分泌。,用于,2,型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲类过敏者,41,