二甲双胍的历史及作用机制课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,二甲双胍的历史及作用机制,二甲双胍的历史及作用机制,1,格华止,50,年,历史,作用机理,临床证据,体重,用法和剂量,与仿制品的比较,格华止50年历史,2,二甲双胍的历史也就是格华止的历史,二甲双胍的历史也就是格华止的历史,3,格华止历史,中世纪,山羊豆（,Galega officinalis,goats rue),减少尿糖,1918,度边桂子报道胍具有降低血糖效果,1920s,使用胍类治疗糖尿病,人工合成双胍类药物（格华止、苯乙双胍）,格华止批准用于糖尿病,1970s,苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使用格华止,美国批准使用格华止,2019 UKPDS,发表，肯定格华止对并发症及死亡率的长期益处,2,004,欧盟批准格华止用于,10-16,岁儿童,T2DM,的治疗,2019 IDF,指南进一步明确了格华止是,T2DM,药物治疗的基石,2019 ADA/EASD,共识推荐格华止作为,T2DM,唯一的一线治疗,格华止历史中世纪 山羊豆（Galega offici,4,为什么格华止和苯乙双胍不一样？,为什么格华止和苯乙双胍不一样？,5,格华止不会造成乳酸酸中毒的机制,Stumvoll et al.,N.Engl J.Med.,2019,格华止不会造成乳酸酸中毒的机制Stumvoll et al.,6,2,型糖尿病乳酸酸中毒发生率,1,Brown.Diabetes Care 2019;21:1659-1663,2,Misbin.NEJM 2019;338:265-266,3,Howlett 20(6):489-503,国家,格华止治疗前,美国,格华止治疗后,美国,美国,年份,1993-1994,2019-2019,2019-2019,治疗人年数,41,436,1,000,000,2,893,900,总病例数,7,47,93,病例数,/1000,人年,0.169,1,0.047,2,0.032,3,2型糖尿病乳酸酸中毒发生率1 Brown.Diabetes,7,格华止,50,年（,1957-2019,）,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2019,医生支持率,十年期,临床首次,使用,1957,糖尿病预防计划,（,DPP,）,2019,格华止在美国批准上市,2019,乳酸酸中毒,美国停用,苯乙双胍,1978,美国“大学联合,糖尿病研究计划”,（,UGDP,）,关于苯乙双胍,的研究结果,1968,2019EASD/ADA,共识：,格华止贯穿治疗全程用药,UKPDS,：,格华止治疗后,死亡率致残率,2019,2019IDF,指南,2019ADA,指南,格华止50年（1957-2019）1950,8,格华止,历史,作用机理,临床证据,体重,用法和剂量,与仿制品的比较,格华止历史,9,Stumvoll et al.,Lancet,2019,葡萄糖合成,胰岛素,糖摄取,脂肪分解,脂肪酸,血 糖,格华止作用机制,次要作用途径,主要作用途径,次要作用途径,Stumvoll et al.Lancet 2019葡萄糖,10,葡萄糖转运体,1,(GLUT1),葡萄糖转运体,4,(GLUT4),胰岛素受体底物,1,（,IRS1,）,磷酸烯醇丙酮酸,（,PEPCK,）,葡萄糖,-6-,磷酸酶,（,G6Pase,）,固醇调节元件结合蛋白,1,（,SREBP1,）,-,脂肪酸合酶（,FAS,）,-,乙酰辅酶,A,羧化酶,(ACC)1,激素敏感性脂肪酶,（,HSL,）,脂肪酸,葡萄糖,格华止,AMPK,活性,甘油三酯,格华止作用机制,生化水平,葡萄糖转运体1磷酸烯醇丙酮酸激素敏感性脂肪酶脂肪酸葡萄糖格华,11,格华止具有胰岛素增敏作用和类胰岛素作用,UKPDS Group.Lancet 2019;352:854-865.,血浆胰岛素,0 2 4 6 8 10,磺脲类,胰岛素,饮食,格华止,糖化血红蛋白,(,HbA,1C,),格华止,磺脲类,饮食,胰岛素,6,7,8,9,0,2,4,6,8,10,随机分组后时间,(,年,),中位,%HbA,1C,-50,-25,0,25,50,随机分组后时间,(,(,年,),中位变化,(pmol/L),格华止具有胰岛素增敏作用和类胰岛素作用UKPDS Group,12,格华止,历史,作用机理,临床证据,体重,用法与剂量,与仿制品的比较,格华止历史,13,格华止主要研究,格华止主要研究,14,UKPDS,英国前瞻性糖尿病研究,Results presented by the UKPDS group,EASD 34,th,congress,Barcelona,，,September 10-11,2019,UKPDS英国前瞻性糖尿病研究Results present,15,UKPDS,格华止剂量,1700,mg-2550mg/,天,(850,mg bid-850mg tid),格华止第一个里程碑式的研究,UKPDS格华止剂量 1700mg-2550mg/天,16,UKPDS 34:,二甲双胍和终点事件,糖尿病相关终点事件,32%0.00237%NS,糖尿病相关死亡,42%0.01720%NS,全因死亡,36%0.0118%NS,心肌梗死,39%0.0121%NS,中风,41%NS14%NS,微血管病变,29%NS16%NS,二甲双胍,磺脲类,/,胰岛素,危险变化,p,值,危险变化,p,值,UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 2019;352:854-65.,超重,/,肥胖亚组,UKPDS 34:二甲双胍和终点事件二甲双胍磺脲类/胰岛素,17,UKPDS:,结 论,二甲双胍,（格华止）,、磺脲类和胰岛素的强化血糖控制可以预防,微血管并发症,的发生（眼、足、神经）,唯一证实：二甲双胍,（格华止）,的强化血糖控制还可以预防,大血管并发症,的发生（死亡、心肌梗塞、中风）,UKPDS:结 论二甲双胍（格华止）、磺脲类和胰,18,第一项表明可以在多种族高危（,IGT,）人群,中预防,2,型糖尿病发生的大规模临床试验,由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院,(NIDDK),牵头,全美27个临床研究中心参与,格华止第二个里程碑意义的研究,DPP(Diabetes Prevention Program),第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群格华止第二个里程碑意,19,44%,31%,11%,11.6,7.6,10.8,10.8,9.6,25 44,n=1000,45 59,n=586,60,n=648,转为,2,型糖尿病患者数,(,人数,/1000,人,),安慰剂,格华止,6.7,16,12,8,4,0,DPP,研究结果：格华止更有利于预防中青年,IGT,患者转变为,T2DM,44%31%11%11.67.610.810.89.6,20,DPP,研究结果：格华止更有利于预防超重,IGT,患者转变为,T2DM,16,12,8,4,0,13%,16%,53%,9.0,8.8,7.6,8.9,14.3,7.0,22 30,n=1045,30 35,n=955,35,n=1149,转为,2,型糖尿病患者数,(,人数,/1000,人,),安慰剂,格华止,DPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2D,21,Cochrane,协作组权威综述,格华止,超重,/,肥胖,2,型糖尿病患者首选降糖方案,Cochrane协作组权威综述格华止,22,Cochrane,协作组,最具权威性的循证医学数据库,最严谨、最公正的评价,科学证据的最佳来源,Cochrane协作组最具权威性的循证医学数据库,23,格华止显著降低超重,/,肥胖,T2DM,患者死亡率和并发症率,糖尿病相关并发症,全因死亡,相对危险度（,95%CI,）,0.78 0.65,0.94,0.73 0.55,0.97,0.4,0.6,0.8,1,2,利于格华止,利于对照治疗,P,值,P,0.009,P,0.03,5,1,格华止,vs,磺脲类或胰岛素,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2019;20:CD002966,格华止显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率糖尿病,24,格华止,显著降低超重,/,肥胖,T2DM,患者死亡率和并发症率,2,格华止,vs,传统治疗（主要是饮食控制）,糖尿病相关死亡,全因死亡,相对危险度（,95%CI,）,0.61 0.40,0.94,0.68 0.49,0.93,0.4,0.6,0.8,0,2,利于,格华止,利于对照治疗,P,值,P,0.004,P,0.02,5,糖尿病相关并发症,0.74 0.60,0.90,心肌梗死,0.64 0.45,0.92,P,0.03,P,0.01,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2019;20:CD002966,格华止显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率2格,25,格华止,有效控制血糖显著改善心血管危险因素,1,格华止,有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗,格华止,v,安慰剂,格华止,v,饮食,标准均差（,95%CI,）,0.97 -1.25,-0.69,-1.06 -1.89,-0.22,-2.0,-1.0,0,利于,格华止,利于对照治疗,P,值,P,0.04,P,0.03,4.0,格华止,v,磺脲类,-0.14 -0.28,-0.01,格华止,v,噻唑烷二酮类,-0.28 -0.52,-0.03,P,0.00001,P,0.01,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2019;20:CD002966,格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素1格华止有效改,26,2,格华止,有效改善体重指数或体重，优于其他治疗,格华止,v,胰岛素,标准均差（,95%CI,）,-0.91 -1.44,-0.37,-4.0,-2.0,0,利于,格华止,利于对照治疗,P,值,P,0.0008,4.0,格华止,v,磺脲类,-0.45 -0.80,-0.10,P,0.01,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2019;20:CD002966,格华止,有效控制血糖显著改善心血管危险因素,2格华止有效改善体重指数或体重，优于其他治疗格华止 v胰,27,格华止,有效控制血糖显著改善心血管危险因素,3,格华止,有效改善总胆固醇，优于其他治疗,格华止,v,胰岛素,标准均差（,95%CI,）,-0.77 -1.29,-0.24,-4.0,-2.0,0,利于,格华止,利于对照治疗,P,值,P,0.004,4.0,格华止,v,饮食,-0.59 -0.90,-0.27,P,0.0003,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2019;20:CD002966,格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素3格华止有效改,28,格华止,有效控制血糖显著改善心血管危险因素,4,格华止,有效改善舒张压，优于其他治疗,格华止,v,胰岛素,标准均差（,95%CI,）,-1.45 -2.02,-0.88,-4.0,-2.0,0,利于,格华止,利于对照治疗,P,值,P,0.002,4.0,Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.