2018.1.8乙肝防治指南2015(1)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2023乙肝防治指南,钟少华,专业术语,慢性HBV感染(chronic HBV infection)HBsAg和或HBV DNA阳性6个月以上。,专业术语,慢性乙型肝炎,(chronic hepatitis B),由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎和,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎。,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,(HBeAg positive chronic hepatitis B),血清,HBsAg,阳性、,HBeAg,阳性、,HBV DNA,阳性，,ALT,持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,(HBeAg negative chronic hepatitis B),血清,HBsAg,阳性，,HBeAg,阴性，,HBV DNA,阳性，,ALT,持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,专业术语,非活动性,HBsAg,携带者,(inactive HBsAg carrier),血清,HBsAg,阳性，,HBeAg,阴性，,HBV DNA,低于检测下限，,1,年内连续随访,3,次以上，每次至少间隔,3,个月，,ALT,均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数,(HAI),评分,4,或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,专业术语,慢性乙型肝炎急性发作,(acute exacerbation or flare of hepatitis),ALT,升至正常上限,10,倍以上。,临床治愈,(Clinical cure),：,持续病毒学应答且,HBsAg,阴转或伴有抗,-HBs,阳转、,ALT,正常、肝组织学轻微或无病变。,病毒学应答,(virological response),治疗过程中，血清,HBV DNA,低于检测下限。,流行病学,全球约,20,亿人曾感染,HBV,，其中,2.4,亿人为慢性,HBV,感染者，每年约有,65,万人死于,HBV,感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌,(HCC),2006,年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国,159,岁一般人群,HBsAg,携带率为,7.18%,传播方式,HBV,主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播,母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触,HBV,阳性母亲的血液和体液传播,流行病学和实验研究未发现,HBV,能经吸血昆虫,(,蚊、臭虫等,),传播,预防,明确推荐对,HBsAg,阳性母亲的新生儿，应在出生后,24 h,内尽早（最好在出生后,12 h,）注射乙型肝炎免疫球蛋白（,HBIG,），剂量应,100IU,，同时在不同部位接种,10 g,重组酵母乙型肝炎疫苗，在,1,个月和,6,个月时分别接种第,2,和第,3,针乙型肝炎疫苗。,意外暴露后预防,当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可依据以下方法处理：,1血清学检测：应立刻检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶ALT和天门冬氨酸转氨酶AST，并在3个月和6个月内复查。,2主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且抗-HBs 阳性者，可不进展特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 200 000 IU/mL,），,ALT,正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展,免疫清除期：血清,HBV DNA,载量,2 000 IU/mL,，,ALT,持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭,HBV,感染的自然史,低(非)复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA水平低或检测不到20 000 IU/mL)，ALT持续或反复特殊，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎30。也可再次消逝HBeAg阳转。,并非全部HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫去除期。,病理学诊断,界面炎,小叶内炎症坏死,炎症活动度,组织学活动度评分（,Histologic activity,，,A,）,*,0,（无）,0,（无或轻度）,0,（无）,0,1,（中度）,1,（轻度）,0,2,（重度）,2,（中度）,1,（轻度）,0,，,1,1,1,2,2,2,（中度）,0,，,1,2,2,2,3,（重度）,3,（重度）,0,，,1,，,2,3,METAVIR,病理组织学评分系统,病理学诊断,病变,分值,纤维化分期（,Fibrosis,，,F,）,无纤维化,0,汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成,1,汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成,2,多数纤维间隔形成，但无硬化结节,3,肝硬化,4,临床,诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和或HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染,HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复特殊或肝组织学检查有肝炎病变,HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复特殊，或肝组织学有肝炎病变,临床诊断,非活动性HBsAg携带者Inactive HBsAg carrier血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数HAI评分 4或依据其他的半定量计分系统判定病变略微,临床诊断,隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和或肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和或抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测，有时需承受多区段套式PCR辅以测序确认，因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响，可能会存在确定程度的漏检，尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排解其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,临床诊断,乙型肝炎肝硬化：必备条件包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的 HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排解其他常见引起肝硬化的病因如 HCV 感染、酒精和药物等,临床诊断,为更准确地猜测肝硬化患者的疾病进展，推断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发病症况：,1期：无静脉曲张，无腹水；,2期：有静脉曲张，无出血及腹水；,3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；,4期：有出血，伴或不伴腹水；,5期：脓毒血症。,1、2期为代偿期肝硬化，3至5期为失代偿期肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为60%。并发症的消逝与肝硬化患者预后和死亡风险亲切相关,治疗目标,治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，到达延缓和削减肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。,抗病毒治疗的适应症,抗病毒治疗的适应症主要依据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严峻程度来准备，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后准备是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，觉察ALT水平上升后，建议观看3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。,抗病毒治疗的适应症,（,1,）,HBV DNA,水平：,HBeAg,阳性患者，,HBV DNA 20 000 IU/mL,（相当于,10,5,拷贝,/ml,）；,HBeAg,阴性患者，,HBV DNA 2000 IU/mL,（相当于,10,4,拷贝,/m l,）；,（,2,）,ALT,水平：一般要求,ALT,持续升高,2ULN,（超过,3,个月）；如用干扰素治疗，一般情况下,ALT,应,10ULN,，血清总胆红素应,2ULN,；,抗病毒治疗的适应症,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑赐予抗病毒治疗：,1存在明显的肝脏炎症2级以上或纤维化，特殊是肝纤维化2级以上A1。,2ALT持续处于1ULN至2 ULN之间，特殊是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化状况后赐予抗病毒治疗(B2)；,3ALT持续正常每3个月检查一次，持续12个月，年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化状况后赐予抗病毒治疗B2。,4存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg状况，均建议乐观抗病毒治疗A1。,抗病毒治疗的适应症,特殊需要提示的是，在开头治疗前应排解合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT上升，也应排解应用降酶药物后ALT临时性正常。,IFN-抗病毒疗效的猜测因素,HBeAg阳性慢乙肝患者具有以下因素者承受PegIFN-治疗HBeAg血清学转换率更高：,1)HBV DNA2x108 IU/ml;,2)高ALT水平；,3)基因型为A或B型；,4)基线低HBsAg水平；,5)肝组织炎症坏死G2以上；而HBeAg阴性慢乙肝患者还无有效的治疗前猜测病毒学应答的因素。,IFN-,治疗的,禁忌证,IFN-,治疗的,绝对,禁忌证包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史,(,具有精神分裂症或严重抑郁症等病史,),、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。,IFN-,治疗的,相对,禁忌证包括：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数,1.010,9,/L,和（或）血小板计数,5010,9,/L,。,NAs,治疗,的,副作用,NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严峻不良反响的发生，如肾功能不全主要见于阿德福韦酯治疗、低磷性骨病主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗、肌炎主要见于替比夫定治疗、横纹肌溶解主要见于替比夫定、乳酸酸中毒等可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定，应引起关注。建议治疗前认真询问相关病史，以削减风险。对治疗中消逝血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显上升，并伴相应临床表现者如全身状况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应亲切观看，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应准时停药或改用其它药物，并赐予乐观的相应治疗干预。,NAs,治疗的,监测,治疗前相关指标基线检测:,1生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；2病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；3依据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等；,4肝脏无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性检测；,5如条件允许，治疗前后可考虑肝穿刺检查。,NAs耐药挽救治疗推举,耐药种类,推荐药物,LAM,或,LdT,耐药,换用,TDF,，或加用,ADV,ADV,耐药，之前未使用,LAM,换用,ETV,，或,TDF,治疗,LAM/LdT,耐药时出现对,ADV,耐药,换用,TDF,，或,ETV+ADV,ETV,耐药,换用,TDF,，或加用,ADV,发生多药耐药突变（,A181T+N236T+M204V,）,ETV,联合,TDF,，或,ETV+ADV,治疗推举意见,对初治患者优先推举选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFNA1,核苷酸类药物：建议总疗程至少4年，在到达HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再稳固治疗至少3年每隔6个月复查一次仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可削减复发A1,HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长,对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。,对于全部因其他疾病而承受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBs