第十章核苷酸代谢ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,嘌呤或嘧啶,第十章 核苷酸代谢,嘌呤或嘧啶第十章 核苷酸代谢,1,核苷酸,(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体,自身合成,的。,食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。在核酸类物质的水解产物中，只有,磷酸,和,戊糖,可被吸收利用。,核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic a,2,第一节 嘌呤核苷酸代谢,一、合成代谢,1.合成原料,天冬氨基酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位、CO,2,、,和5-磷酸核糖。,第一节 嘌呤核苷酸代谢一、合成代谢1.合成原料天冬氨基酸,3,通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO,2,等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为,从头合成途径,。,这一途径主要见于,肝,，其次为,小肠,和,胸腺,。所有合成反应在,胞液,中进行。,（1）从头合成途径：,2.合成途径,通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及,4,磷酸核糖,氨基酸,一碳单位,CO,2,嘌呤核苷酸（肝）,酶,从头合成途径,是嘌呤核苷酸合成的主要途径,磷酸核糖 嘌呤核苷酸（肝）酶从头合成途径是嘌呤核苷,5,嘌呤碱合成的元素来源,CO,2,甲酰基,（N,5,N,10,-CH=FH,4,）,甲酰基,（N,10,-CHO FH,4,）,天冬氨酸,谷氨酰胺,（酰胺基）,甘氨酸,N1,ASP,C2、C8N,10,-甲酰FH,4,N3、N9,Gln,C6,CO,2,N7、C4、C5,Gly,嘌呤碱合成的元素来源CO2甲酰基甲酰基天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸,6,在PRPP的基础上,逐步加上简单原料而形成嘌呤核苷酸(11步反应),IMP,是重要的中间产物，是合成AMP、GMP的前体物质。,合成特点,在PRPP的基础上,逐步加上简单原料而形成嘌呤核苷酸(1,7,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的参与下，逐步合成,IMP,R-5-P,（5-磷酸核糖）,ATP,AMP,PRPP合成酶,PRPP,（5-磷酸核糖焦磷酸）,次黄苷酸（IMP）的合成,合 成 过 程,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的参与下，逐,8,第十章核苷酸代谢ppt课件,9,腺苷酸及鸟苷酸的合成：,IMP,在,腺苷酸代琥珀酸合成酶,的催化下，由,天冬氨酸,提供氨基合成,腺苷酸代琥珀酸,（AMP-S），然后裂解产生,腺苷酸（AMP）,。,IMP,也可在,IMP脱氢酶,的催化下，以,NAD,+,为受氢体，脱氢氧化为,黄苷酸,（XMP），后者再在,鸟苷酸合成酶,催化下，由,谷氨酰胺,提供氨基合成,鸟苷酸（GMP）,。,腺苷酸及鸟苷酸的合成：,10,腺苷酸（AMP）与鸟苷酸（GMP）的合成,H,2,O+NAD,+,XMP,IMP脱氢酶,NADH+H,+,Asp,+,GTP,IMP,AMP-S,腺苷酸代琥,珀酸合成酶,GDP+Pi,Gln,+,ATP,GMP,鸟苷酸合成酶,Glu+AMP+PPi,AMP,腺苷酸代琥,珀酸裂解酶,延胡索酸,腺苷酸（AMP）与鸟苷酸（GMP）的合成H2O+NAD+,11,三磷酸嘌呤核苷的合成：,AMP/GMP,ADP/GDP,核苷单磷酸激酶,ATP,ADP,ATP/GTP,核苷二磷酸激酶,ATP,ADP,dATP/dGTP,核苷二磷酸激酶,ATP,ADP,dADP/dGDP,NADPH+H,+,NADP,+,+H,2,O,核糖核苷酸还原酶,合成RNA,合成DNA,三磷酸嘌呤核苷的合成：AMP/GMPADP/GDP核苷,12,又称,再利用合成途径,(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。,脑、骨髓只能进行补救合成,（2）补救合成途径：,又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用,13,A +PRPP,AMP +PPi,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,I/G+PRPP,IMP/GMP+PPi,嘌呤核苷酸的补救合成过程,A +PRPPAMP +PPi腺嘌呤磷酸核糖转移,14,二、分解代谢,嘌呤核苷酸的分解首先是在,核苷酸酶,的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在,核苷酶,的催化下分解生成嘌呤碱，最后在,黄嘌呤氧化酶,的作用下氧化生成,尿酸,(uric acid)，再经尿液排出体外。,二、分解代谢 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去,15,嘌呤核苷酸的分解,黄嘌呤,氧化酶,尿酸,核苷酸酶,AMP,腺苷,H,2,O,Pi,核苷酸酶,GMP,鸟苷,H,2,O,Pi,脱氨酶,次黄苷,H,2,O,NH,3,鸟嘌呤酶,黄嘌呤,H,2,O,NH,3,核苷酶,次黄嘌呤,Pi,R-1-P,核苷酶,鸟嘌呤,Pi,R-1-P,嘌呤,嘌呤核苷酸的分解黄嘌呤尿酸核苷酸酶AMP腺苷H2OPi核苷酸,16,尿酸,是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的,终产物,。,正常人血浆中尿酸含量约为,0.120.36mmol/L,(26mg%),。,尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过,0.476mmol/L,时，即可形成尿酸盐晶体。,尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。正常人血浆中尿酸含,17,痛风症,患者由于体内,嘌呤核苷酸分解代谢异常,，可致血中,尿酸水平升高,，以,尿酸钠,晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。,临床上常用,别嘌呤醇,（allopurinol）治疗痛风症。,痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升,18,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇痛风,19,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,一、合成代谢,（一）嘧啶核苷酸的合成,1、原料：,CO,2,、谷氨酰胺、天冬氨酸、5-磷酸核糖,第二节 嘧啶核苷酸的代谢一、合成代谢（一）嘧啶核苷酸的合,20,嘧啶合成的元素来源,氨基甲酰磷酸,Gln,CO,2,Asp,C,5,C,4,N,3,C,2,C,6,N,1,|,嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸GlnCO2AspC5C,21,2.合成途径,嘧啶核苷酸从头合成途径,（,de novo,synthesis)是指利用氨基酸、CO,2,等简单前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。,该合成过程主要在,肝细胞,的,胞液,中进行。,2.合成途径嘧啶核苷酸从头合成途径（de novo synt,22,合成特点：,在,嘧啶核苷酸,合成,嘧啶环的基础,上，,再加上PRPP,UMP,是CTP与dTMP的共同前体,合成特点：,23,尿苷酸（,UMP）,的合成：,在,氨基甲酰磷酸合成酶,的催化下，以,Gln，CO,2,，ATP,为原料合成,氨基甲酰磷酸,。,1.从头合成途径的反应过程：,Gln+CO,2,氨基甲酰磷酸+Glu,氨基甲酰磷酸合成酶,2ATP,2ADP+Pi,尿苷酸（UMP）的合成：1.从头合成途径的反应过程：,24,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,25,氨基甲酰磷酸在,天冬氨酸转氨甲酰酶,的催化下，转移一分子,天冬氨酸,，从而合成,氨甲酰天冬氨酸,，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成,第一个嘧啶核苷酸，即UMP,。,氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸,26,UMP的合成过程,UMP的合成过程,27,胞苷酸的合成：,CTP,Gln+ATP,Glu+ADP+Pi,CTP合成酶,UMP,UDP,ATP,ADP,核苷单磷,酸激酶,UTP,ATP,ADP,核苷二磷,酸激酶,合成RNA,胞苷酸的合成：CTPGln+ATPGlu+ADP+Pi,28,脱氧嘧啶核苷酸的合成,：,磷酸酶,CTP,CDP,H,2,O Pi,核糖核苷酸还原酶,dCDP,NADPH+H,+,NADP,+,+H,2,O,N,5,N,10,-CH,2,-FH,4,FH,2,dTMP,胸苷酸合酶,dUMP,H,2,O,NH,3,脱氨酶,dCMP,H,2,O,Pi,磷酸酶,核苷二磷酸激酶,dCTP,ATP ADP,UDP,dUDP,磷酸酶,核糖核苷,酸还原酶,核苷单磷酸激酶,dTDP,dTTP,核苷二磷,酸激酶,合成DNA,dCTP,、,dTTP,脱氧嘧啶核苷酸的合成：磷酸酶CTPCDPH2O P,29,由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为,补救合成途径,(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。,（二）嘧啶核苷酸的补救合成：,尿苷/胞苷,尿苷胞苷激酶,UMP/CMP,ATP ADP,脱氧胸苷激酶,TdR,dTMP,ATP ADP,由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救,30,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶核苷酸可首先在,核苷酸酶,和,核苷磷酸化酶,的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。,嘧啶核苷酸,嘧啶核苷,核苷酸酶,Pi,H,2,O,嘧啶碱,1-磷酸核糖,核苷磷酸化酶,Pi,二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷,31,嘧啶碱的降解过程主要在,肝细胞,中进行。,不同的嘧啶碱其分解代谢途径和产物不同,。,嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。,32,（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解：,二氢嘧啶酶,H,2,O,-脲基丙酸,胞嘧啶脱氨酶,H,2,O NH,3,胞嘧啶,尿嘧啶,二氢尿嘧啶脱氢酶,NADPH+H,+,NADP,+,二氢,尿嘧啶,-脲基丙酸酶,NH,3,+CO,2,H,2,O,-丙氨酸,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,尿素,（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解：二氢嘧啶酶H2O-脲基丙酸胞,33,（二）胸腺嘧啶的降解：,二氢嘧啶酶,H,2,O,-脲基异丁酸,胸腺嘧啶,二氢胸腺嘧,啶脱氢酶,NADPH+H,+,NADP,+,二氢胸,腺嘧啶,-脲基异丁酸酶,NH,3,+CO,2,H,2,O,-异丁酸,尿素,甲基丙二酸,单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,（二）胸腺嘧啶的降解：二氢嘧啶酶H2O-脲基异丁酸胸腺嘧,34,第三节 核苷酸的抗代谢,核酸抗代谢物：指某些化学结构与,核苷酸合成的中间产物类似，能够抑制核苷酸合成，通常是属于嘌呤嘧啶类、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的,竞争性抑制作用,，来干扰或抑制核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。,第三节 核苷酸的抗代谢核酸抗代谢物：指某些化学结构与核苷,35,1.嘌呤类似物：,临床上应用较多的嘌呤类似物包括,6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）,、,6-巯基鸟嘌呤,、,8-氮杂鸟嘌呤,等。,6-MP,的化学结构与,次黄嘌呤,类似，因而可以抑制,IMP,转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。,一、嘌呤和嘧啶类似物,1.嘌呤类似物：一、嘌呤和嘧啶类似物,36,2.嘧啶类似物：,主要的抗代谢嘧啶类似物是,5-氟尿嘧啶,（5-FU）。5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制,胸苷酸合酶,的活性，从而抑制胸苷酸的合成。,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),2.嘧啶类似物：胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU),37,二.叶酸类似物：,临床上应用较多的叶酸类似物包括,氨蝶呤,（aminopterin）及,甲氨蝶呤,（methotrexate，MTX），这些叶酸类似物能竞争性抑制,二氢叶酸还原酶,，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。,二.叶酸类似物：,38,三.氨基酸类似物：,临床上应用较多的氨基酸类似物包括,氮杂丝氨酸,（azaserine）和,6-重氮-5-氧正亮氨酸,（diazonorleucine）。,这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰,谷氨酰胺,在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸