双膦酸盐类药物的安全性管理ppt课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,ZOM-PM020/01-8/2010,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,ZOM-PM020/01-8/2010,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,双膦酸盐类药物的安全性管理,M002231102,双膦酸盐类药物的安全性管理M002231102,1,双膦酸盐的不良反应回顾,预防和治疗颌骨坏死（,ONJ,）,肾脏安全性,总结：权衡双膦酸盐的获益和风险,双膦酸盐的不良反应回顾,2,双膦酸盐的不良反应,不良反应,静脉用双膦酸盐,口服双膦酸盐,常见,注射部位反应,一过性急性期反应,胃肠道反应,胃刺激、糜烂；,腹泻,少见,低钙血症,血肌酐升高,颌骨坏死（,ONJ,）,胃溃疡、穿孔、狭窄,ONJ,葡萄膜炎,M.Aapro,，,et al.Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours:recommendations of an international expert panel.Annals of Oncology 19:420432,2019,双膦酸盐的不良反应不良反应静脉用双膦酸盐口服双膦酸盐常见注射,3,静脉用双膦酸盐的不良反应,低钙血症：可以通过补充维生素,D,和钙获得有效的预防,一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗,颌骨坏死（,ONJ,）,肾脏安全性（血肌酐升高）,静脉用双膦酸盐的不良反应低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获,4,一过性急性期反应（流感样症状）,所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状,一般发生于首次注射后,3,天内轻到中度感冒样症状：,发热和肌肉疼痛，,通常出现在第一次静脉输注含,N-,双膦酸盐后,在第二次使用后的发生率降低。,在开始用药后的第,24-48,小时达到高峰，,3,天后逐渐开始缓解。,无超过,3/4,级以上的严重毒性反应,自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻,预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬）,没有必要停止双膦酸盐的使用,Adami S,et al.Calcif Tissue Int 1987;41:326331.,一过性急性期反应（流感样症状）所有的含氮双膦酸盐都有可能出现,5,双膦酸盐的不良反应回顾,预防和治疗颌骨坏死（,ONJ,）,肾脏安全性,总结：权衡双膦酸盐的获益和风险,双膦酸盐的不良反应回顾,6,ONJ,的发病率和患病率不明确,在一般人群中,:,不明,在未接受双膦酸盐的癌症人群中,:,不明,骨坏死,(,不局限于颌骨,),在癌症人群的发病人数是一般人群的,4,倍,接受双膦酸盐的癌症人群中,:,尚无前瞻性临床试验数据,，目前所接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据，缺乏对照，可能具有片面性,Ruggiero 2019 Oral Surg/p.433/col.1/para.1/L1-8,ONJ的发病率和患病率不明确在一般人群中:不明Ruggi,7,ONJ,的危险因素,分为药物相关性因素、局部因素、全身因素三类,药物相关性因素：,指双膦酸盐的药效、用量以及总疗程,局部因素：牙槽外科手术口腔局部感染,全身性因素：高龄伴发癌症诊断癌症的同时,发生骨质破坏或骨质疏松,双磷酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识,2019,年版,ONJ的危险因素分为药物相关性因素、局部因素、全身因素三类双,8,ONJ,的可疑症状和体征及诊断,症状,下颌沉重，钝痛,下颌发麻或刺痛,口腔内疼痛,体征,颌骨面粗糙,软组织肿胀,伴分泌物或感染,口腔内骨暴露,牙周组织健康突然改变,口腔粘膜无法愈合,牙齿松动,Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2019;62:148-152.,ONJ,的临床诊断标准,适当治疗后,6,周未愈,无颌骨骨转移或放射性骨坏死证据,ONJ的可疑症状和体征及诊断症状体征Weitzman R,9,ONJ,的严重程度分级,分级,病灶数量和大小,1,级,（无症状）,1A,单个病灶，最大直径,0.5cm,1B,多个病灶，最大直径,2.0cm,4B,多个病灶，最大直径,2.0cm,Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2019;62:148-152.,ONJ的严重程度分级分级病灶数量和大小1级1A单个病灶，最大,10,肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的,ONJ,发生率,(,未采取预防措施,),研究,研究方法,使用,BP,的,患者数,可疑或确诊,ONJ,的患者数,ONJ,发生率,Hoff et al.,1,病例回顾分析,3,994,29,0.7%,Durie et al.,2,网络调查,1,203,152,12.6%,Pozzi et al.,3,病例回顾分析,888,16,1.8%,Badros et al.,4,病例回顾和观察分析,340,11,3.2%,Tosi et al.,5,试验数据的回顾性分析,259,9,3.5%,Dimopoulos et al.,6,病例回顾分析,202,15,7.4%,Hoff AO,et al.JBMR.2019;23(6):826-36.,Durie et al.NJEM.2019;353(1);99,Pozzie et al.Leukemia 56-64,Badros et al.JCO.2019;24(6);945-52,Tosi et al.Blood.2019;108(12);3951-2,Dimopoulos et al.Hematologica.2019;91(7);968-71,肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的ONJ发生率(未采取预防措施),11,美国安德森癌症中心（,MDACC,）,关于,ONJ,的回顾研究,目的,评估接受静脉用双膦酸盐治疗的癌症患者的,ONJ,发生率,确定,ONJ,的危险因素,更好地评定,ONJ,的诊断标准、临床表现、以及自然病史,研究中,ONJ,定义为出现骨质暴露，伴或不伴有疼痛，迁延不愈，持续至少,3,个月,共入选,2019,年至,2019,年间，,4,025,例使用唑来膦酸、帕米膦酸的癌症患者,乳腺癌：,1,340(34%),多发性骨髓瘤：,550(14%),肺癌：,380(10%),肾细胞癌：,327(8%),前列腺癌：,185(5%),其他：,1,218(30%),Hoff AO,et al.J Bone Miner Res.2019 Jun;23(6):826-36.,美国安德森癌症中心（MDACC）关于ONJ的回顾研究目的肾,12,MDACC,回顾分析：,结果,排除,31,例患者：,25,例信息不完整,6,例不在,MDACC,数据库中,3,994,例患者进入最终分析，,29,例发生,ONJ,：,总发生率：,29/3,994(0.73%),乳腺癌发生率：,16/1,338(1.2%),多发性骨髓瘤：,13/548(2.4%),ONJ,发生部位：下颌骨（,70%,）；上颌骨（,30%,）,72%,的,ONJ,患者不伴有疼痛,在除乳腺癌或多发性骨髓瘤的其他恶性肿瘤骨转移患者、骨质疏松、恶性高钙血症、,Pagets,病的患者中无,ONJ,发生,Hoff AO,et al.J Bone Miner Res.2019 Jun;23(6):826-36.,MDACC回顾分析：结果排除31例患者：25例信息不完整,6,13,择泰临床实验的回顾性分析结果显示,ONJ,发生率为,0.1%,收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据,数据截止到,2019,年,9,月,30,日,根据,ONJ,临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表,ONJ,发生率,16/16,900,，约为,0.1%,治疗方案：唑来膦酸,4mg,，每,3-4,周一次,观察时间：,12-24,个月,Data on File.Novartis Pharmaceuticals Corporation,择泰临床实验的回顾性分析结果显示ONJ发生率为0.1%收集,14,FDA,批准对唑来膦酸的说明书,作如下修正,1-3,接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。,若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查,接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。,对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者,牙科手术可加重病情,对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险,临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理,1.Zometa,(zoledronic acid)Powder,US Prescribing Information,March 2019,2.Zometa(zoledronic acid)Powder,European;Summary of Product Characteristics,March 2019,3.Zometa,FDA批准对唑来膦酸的说明书作如下修正1-3接受包括双膦酸,15,-76%,方法,:,自,2019,年起,154,例患者,(POST-Group),前瞻性接受双膦酸盐用药前牙科检查并相应预防治疗，另一组,(PRE-Group),回顾性分析,2019-2019,年未接受牙科预防措施患者,PRE-Group=,施行预防性措施前组；,POST-Group=,预防性措施组,1.Ripamonti CI,et al.Ann Oncol.2009 Jan;20(1):137-45.2.Ripamonti C,et al.Presented at:28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium;8-11 December 2019;San Antonio,TX.Abstract 2056.,前瞻性分析：预防性方法可降低,ONJ,的发生率,1,PRE-Group(n=812),POST-Group(n=154),比较结果,IIT(,意向治疗人群,),ONJ,例数,26,2,发生比例,(IP)%,3.20,1.3,NS,发生率,(IR),0.029,0.014,IRR=0.49,PP,人群,(,符合方案人群,),ONJ,例数,27,1,发生比例,(IP)%,3.32,0.52,0.048,发生率,(IR),0.030,0.007,IRR=0.24,科学预防,2,能有效降低,ONJ,风险,76%,-76%方法:自2019年起,154例患者(POST-Gro,16,ONJ,的管理推荐（一）,双膦酸盐治疗前,1,2,进行口腔科