慢性粒细胞白血病讲稿课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,*,/29,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢性粒细胞白血病,1,慢性粒细胞白血病1,CML是一种发生在早期多能造血干细胞阶段的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。,病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。,在受累的细胞系Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因(+)。,中位生存期为35年。,分为慢性期（CP）、加速期（AP）、最终急性变期（BP/BC）。,概述,2,CML是一种发生在早期多能造血干细胞阶段的恶性骨髓增生性,中年多见，男,女；起病缓慢,慢性期:CP（1-4年）,无症状：偶尔发现血象异常、脾大,代谢亢进症状：低热、多汗、盗汗、乏力、,体重,腹胀、巨脾脾梗死,白细胞淤滞症状,胸骨压痛阳性,【临床表现和病程演变】,3,中年多见，男女；起病缓慢【临床表现和病程演变】3,加速期,:AP（数月-数年）,发热、体重,、骨痛、贫血、出血加重及脾脏进行性肿大、原有治疗药物无效,急性变期,:BP/BC（数月）,临床表现与AL相似，多为急粒变，少数急淋变、急单变,一旦急变预后极差往往数月内死亡。,4,加速期:AP（数月-数年）4,（一）血象:,1、WBC：计数显著升高，常超过20,10,9,L，早期常在50,10,9,L以下，晚期可达100,10,9,L以上,分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始细胞,10；嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多,2、血小板计数，早期正常或,，晚期,3、,RBC计数，早期正常，晚期,【实验室检查】,一、CP,5,（一）血象:【实验室检查】一、CP5,（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）,活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降,（三）骨髓,增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒/红比例明显增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒,10,嗜酸、嗜碱性粒细胞增多,红系相对减少,巨核细胞正常或增多，晚期减少,6,（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）6,CML骨髓象,7,CML骨髓象7,（四）细胞遗传学及分子生物学检查,90以上病人有Ph染色体：(9;22)(q34；q11),9号染色体长臂C-ABL原癌基因易位至22号 染色体长臂断裂点簇集区BCR，形成,BCR-ABL融合基因，编码p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CML。,Ph染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、淋巴细胞。,5病人BCR,ABL,融合基因阳性，Ph染色体阴性。,（五）血液生化,尿酸,LDH,8,（四）细胞遗传学及分子生物学检查8,血或骨髓原粒细胞10%,外周血嗜碱性粒细胞20%,不明原因的血小板进行性减少或增加,除Ph染色体以外出现其他染色体异常,粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加，集落减少,骨髓活检示胶原纤维显著增生,二、AP,9,血或骨髓原粒细胞10%二、AP9,骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋细胞或原单+幼单细胞,20%,外周血原粒+早幼粒细胞,30%,骨髓中原粒+早幼粒细胞,50%,髓外原始细胞浸润,三、BP,10,骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋细胞或原单+幼单细胞20%三、,1、不明原因的持续性白细胞数增高,2、脾大,3、血液学改变,4、骨髓象改变,5、Ph染色体(+),6、BCR-ABL融合基因(+),【诊断】,11,1、不明原因的持续性白细胞数增高【诊断】11,一、Ph染色体阳性疾病,2%AML、5%儿童ALL、25成人ALL,二、其它原因引起的脾大,血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢：,原发病临床特点,、血象、骨髓象、Ph染色体,【鉴别诊断】,12,一、Ph染色体阳性疾病【鉴别诊断】12,类白 慢粒,原发病 感染、恶性肿瘤等 无,脾 不大或轻度肿大 明显（巨脾）,WBC 很少50,10,9,/L 可100,10,9,/,L,中毒颗粒 常有 常无,嗜酸嗜碱细胞 正常 增多,NAP 强阳性 活性,Ph （-）（+）,治疗 随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解,三、类白血病反应,13,类白,脾大、WBC,，外周血出现幼粒细胞,鉴别要点：WBC,30,10,9,/L,NAP阳性,外周血中见幼红，易见泪滴样红细胞,骨髓穿刺干抽,Ph染色体（-）,骨髓活检网状纤维染色阳性,四、,骨髓纤维化,14,脾大、WBC，外周血出现幼粒细胞四、骨髓纤维化14,治 疗,原则：CML治疗应着重于慢性期早期，避免,疾病转化，在现存条件下力争分子水,平的缓解和治愈。,一、白细胞,淤滞症的紧急处理,白细胞单采,羟基脲,水化,碱化尿液,15,治 疗原则：CML治疗应着重于慢性期早期，避免一、,二、化疗：,化疗可使大部分CML患者血象及异常体征得到控制，但不能改善中位生存期及疾病进程，化疗时注意水化及碱化，加用别嘌呤醇防止尿酸性肾病。,16,二、化疗：16,（一）Hu,首选，抑制DNA合成，起效快，持续时间短，用药后2-3dWBC迅速，停药后又很快。用量：3.0g/d，分3次，WBC减至2010,9,/L左右时量减半，降至1010,9,/L时，改为小剂量（0.5-1.0g/d)维持，根据WBC调节药量。,17,（一）Hu17,（二）白消安：,烷化剂，作用于早期祖细胞故起效慢，用药后23w后WBC才减少，停药后WBC减少可持续24W，剂量不易掌握。用法：46mg/d.po，当WBC降至2010,9,/L时应停药，待稳定后改小剂量：0.5-2mg/d，使WBC维持在（7-10）10,9,/L。,副作用：骨髓抑制，恢复很慢，肺纤维化，干细胞损伤。,18,（二）白消安：18,（三）其它药物：,Ara-C、HHT、靛玉红、异靛甲、二溴卫茅醇、6-MP、美法仑、6-TG、环磷酰胺，砷剂、他联合化疗,19,（三）其它药物：19,机制：,抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子的基因表达，从而影响自杀因子,(Fas)介导的凋亡,增加,Ph阳性细胞HLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T细胞识别,用法：300-500万U/(,m,2,d),，IH或IM，每周3-7次，持续数月至数年，起效较慢，,W,1-2,宜联用羟基脲或小剂量Ara-C,三、-,干扰素,（IFN-,）,疗 效：,血液学完全缓解（HCR）：50-70%;,显著细胞遗传学缓解（MCR）：10-26%;,完全细胞遗传学缓解（MCR）：7%.,很少能获CMR：BCR-ABL融合基因仍阳性,副作用：,发热、流感样症状：对症处理可缓解，部分病人需减量或停药,20,机制：三、-干扰素（IFN-）疗 效：20,作用机制：,2-苯胺嘧啶衍生物，特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，抑制,BCR-ABL阳性细胞的增殖,抑制c-kit和血小板衍化生长因子（PDGF-R）的活性,适用症：,CP、AP、BP/BC,-干扰素治疗失败或不能耐受,治疗剂量：,CP、AP和BP/BC分别为400mg/d、600mg/d和600800mg/d，应持续使用，,不能停用。,副作用：,恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、骨髓抑制,四、甲磺酸伊马替尼,21,作用机制：四、甲磺酸伊马替尼21,疗效：,CP：对初治CML，HCR、MCR和CCR分别为98%、83%、68%；,对IFN-,治疗失败或不能耐受的CML，HCR、MCR和CCR分别为95%、60%和41%；,可使7%的CML CP者BCR-ABL融合基因转阴。,22,疗效：22,五、Allo-SCT：,目前被认可的根治性标准治疗，在CP期待血象及体征控制后尽早进行。,23,五、Allo-SCT：23,移植方式及疗效：,HLA相合同胞间移植：35年无病存活率6080%；,无血缘关系志愿者（含脐血）的移植，移植风险大；,采用高分辨率HLA配型相合供者移植，相关死亡率降低，DFS接近HLA相合的同胞间移植。,非清髓性造血干细胞移植（NST）、降低预处理强度造血干细胞移植（RIC）：,用于年龄较大或有合并症不适合常规移植者。,24,移植方式及疗效：24,移植后复发,HLA相合同胞间移植后复发率约20-25，无关供体移植较之为低。,治疗：,停用免疫抑制剂；,DLI；,NST或二次移植；,药物治疗。,25,移植后复发25,六、CML晚期的治疗：,（一）加速期治疗：,1、Allo-HSCT,2、伊马替尼,3、其它：,干扰素+联合化疗或联合化疗。,26,六、CML晚期的治疗：26,（二）急变期治疗：,1、化疗：,AML变者用ANLL方案化疗；,ALL变者用ALL方案化疗；,2、伊马替尼：,疗效维持短。,3、Allo-HSCT：,复发率高，长期DFS低。,27,（二）急变期治疗：27,预后,化疗后中位生存期约3947个月，5年生存率2535%，8年生存率817%，个别生存1020年。,28,预后化疗后中位生存期约3947个月，5年生存率2535%,影响预后主要因素：,初诊时预后风险积分；,治疗方式；,病程演变。,29,影响预后主要因素：29,