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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,PAH定义,正常PAP,成人：15-30/5-10 mmHg，mPAP 10-20 mmHg,新生儿：35-80/20-40 mmHg，mPAP 25-40 mmHg,PAH：,静息：mPAP25mmHg，运动 30 mmHg,中国标准：sPAP 30mmHg，dPAP 15 mmHg,或者mPAP 20 mmHg；同时PCWP15 mmHg,第1页，共40页。,PAH分级,正常,轻度,中度,重度,sPAP(mmHg),15-30,30-40,40-70,70-,dPAP(mmHg),5-10,15-30,30-50,50-,mPAP(mmHg),10-20,21-36,37-67,67-,sPAP/sSBP,0.3,0.3-0.45,0.45-0.75,0.75-,PVR（dyne）,200-300,300-450,450-,第2页，共40页。,常规药物,改善右心功能,地高辛,利尿剂,针对原位血栓,华法林,第3页，共40页。,主要作用通路,第4页，共40页。,PAH中起重要作用的通路,前列环素通路,内皮素通路,一氧化氮通路,血管活性肠肽通路,钾通道路径,5-羟色胺通路,转化生长因子-通路,第5页，共40页。,肺血管扩张剂,钙阻滞剂,ACEI和ARB,NO及NO供体,PDE 抑制剂,前列腺素类药物,ETR拮抗剂,第6页，共40页。,钙阻滞剂,错误：经验治疗,正确：急性肺血管扩张试验阳性者才能从钙阻滞剂治疗中获益,方法：小剂量开始应用，在体循环血压没有明显变化的情况下，逐渐递增剂量至最大耐受剂量维持,注意：1年后应再次行急性肺血管扩张试验重新评价是否持续敏感，长期敏感者才能继续应用,第7页，共40页。,急性肺血管反应试验,意义：,评估预后 选择治疗药物,药物:,依前列醇 腺苷 NO,阳性标准,传统标准：,PVR降低20%，同时mPAP降低20%，伴有心指数增加或不变者,2003威尼斯修订标准：,mPAP降低10 mmHg，同时绝对值降至40mmHg以下，伴心输出量不变或增加,第8页，共40页。,前列腺素类药物,PGE1类似物,非选择性血管扩张剂,主要通过扩张体循环静脉导致肺血管阻力下降,PGI类似物,依前列醇，伊洛前列素，曲前列环素，贝前列环素,雾化吸入特异性作用于肺部，,长期应用可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量,围手术期应用,第9页，共40页。,降低血管内皮生长因子（EVGF）的表达，减少ERK1/ERK2 蛋白磷酸化的水平,降低肺动脉压和减轻肺血管重塑,PAH治疗：PDE-3和PDE-5抑制剂,ACEI和ARB,使用方法,增加肺动脉中膜和新生内膜的细胞凋亡,sPAP(mmHg),先天性心脏病术后患儿平均肺动脉收缩压,仅适于内科治疗无效者,ET受体在肺动脉高压病人的肺组织中过度表达,提高运动耐量，改善生活质量,中国标准：sPAP 30mmHg，dPAP 15 mmHg,对左向右分流型CHD合并PAH选择性扩张肺血 管的作用,机制：抑制cAMP降解,中国标准：sPAP 30mmHg，dPAP 15 mmHg,平均半衰期为3-5分钟或15-30分钟。,Asian Cardiovasc Thorac Ann.,伊洛前列素（万他维）,作用机制,急性扩张肺血管,抑制血管平滑肌细胞的迁移、增殖,抑制肺血管重塑,抑制血小板聚集和原位血栓形成,高度选择性扩张通气良好的肺血管，更有利于通气/血流比值的恢复,第10页，共40页。,伊洛前列素（万他维）,选择性作用于肺血管，快速降低肺血管阻力，增加心输出量。平均半衰期为3-5分钟或15-30分钟。起效迅速，作用时间较短,用法 5,20ug/次 6次/d,长期应用可降低肺动脉压力和阻力,提高运动耐量，改善生活质量,第11页，共40页。,PAH 抑制内皮素(ET)原理,ET1血浆水平升高,特发性肺动脉高压iPAH,肺纤维化,结缔组织疾病(例如硬皮病SSc),ET 水平与有下列因素相关,肺动脉高压的严重程度,肺动脉高压的预后,ET受体在肺动脉高压病人的肺组织中过度表达,Stewart,et al.Ann Intern Med 1991;Rubens et al.Chest 2001,Gali,et al Eur J Clin Invest 1996;Giaid A et al.New Engl J Med 1993,第12页，共40页。,PAH肺部肌性小动脉中ET-1表达,Giaid et al.NEJM.1993;326:1732.,丛样病变,内皮素,ET-1在最明显受累的病变部位出现最大量的表达,肺部肌性小动脉和弹性动脉,PAH中PVR和ET-1的表达相关,第13页，共40页。,ETR拮抗剂,机制,ET：激活细胞内蛋白激酶c，刺激质膜Na-ca 交换，激活Na-K-ATP酶，使胞浆内pH值和Na 水平升高而起作用，是强有力的肺血管收缩因子，对肺血管重构起重要作用,药物,双重内皮素受体拮抗剂：波生坦,选择性内皮素A受体拮抗剂：塞塔生坦,治疗心功能级PAH的首选药物,第14页，共40页。,波生坦,（bosentan,）,双重内皮素受体拮抗剂,血管扩张效应,减少血管收缩,降低已有的肺高压,降低肾上腺细胞的神经内分泌激活,防止纤维化进展，缓解临床症状，缓解疾病进程,逆转肺血管重塑和心脏肥厚,对疾病进展治疗具有长期效果,Chen et al.,1995;Finsnes et al.1997;Park et al.1997;Dumont et al.2001,第15页，共40页。,波生坦使用方法,剂量方案,初始剂量:62.5mg，每日2次用4周,维持剂量:125mg，每日2次,治疗监测,治疗前和治疗后每月监测ALT/AST(剂量增加2周后需要复查）,Barst et al.Clin Pharmacol Ther 2003;73:372,第16页，共40页。,PDE 抑制剂,PAH治疗：PDE-3和PDE-5抑制剂,机制：抑制cAMP降解,PDE-3抑制剂：,安力农和米力农,对左向右分流型CHD合并PAH选择性扩张肺血 管的作用,PDE-5抑制剂：,西地那非；伐地那非和他达那非,高选择性的PDE-5抑制剂，选择性扩张肺血管,第17页，共40页。,磷酸二酯酶抑制剂西地那非,选择性磷酸二酯酶V 抑制剂，PDE5 选择性存在于肺动脉，比体血管丰富,有二种途径：直接舒张血管和抑制cGMP降解，增加PKG激活降低肺动脉压,降低血管内皮生长因子（EVGF）的表达，减少ERK,1,/,ERK,2,蛋白磷酸化的水平,降低肺动脉压和减轻肺血管重塑,增加一氧化氮产生所起源的鸟嘌呤磷酸盐的细胞内浓度逆转,PAH时由于一氧化氮减少引起的代谢和血管问题,与一氧化氮有协同作用，副作用少,能缓解大鼠肺血管结构重构，重建肺血管作用,第18页，共40页。,西地那非降低平均肺动脉压,安慰剂,Gali N et al.,N Engl J Med.2005 Nov 17;353(20):2148-57,平均肺动脉压改变(mmHg),*,*,*,p=0.01 vs,安慰剂,*,p0.001 vs,安慰剂,20mg西地那非,40mg西地那非,80mg西地那非,(n=65),(n=65),(n=63),(n=65),第19页，共40页。,西地那非降低肺血管阻力,肺血管阻力改变(,达因,.,秒,.,厘米,-5,),*,*,*,*,*,安慰剂,(n=65),(n=65),(n=63),(n=65),20mg西地那非,40mg西地那非,80mg西地那非,Gali N et al.,N Engl J Med.2005 Nov 17;353(20):2148-57,第20页，共40页。,西地那非预防PAH 所致右心室肥厚,Weissmann N et al.Respir Med.2007 Oct;101(10):2125-32,右心室/(左心室室间隔)比值,*,*,*p0.001vs 氧充足组,p0.001vs 西地那非组,*,(n=12),(n=12),(n=8),(n=8),(n=8),缺氧42天,第21页，共40页。,西地那非降低患儿肺动脉收缩压,Peiravian F et al.Asian Cardiovasc Thorac Ann.2007 Apr;15(2):113-7,先天性心脏病术后患儿平均肺动脉收缩压,平均肺动脉收缩压(mmHg),(n=20),(n=22),第22页，共40页。,西地那非降低PAH危象风险,出现肺动脉高压危象的患儿数,患儿数,(n=20),(n=22),Peiravian F et al.Asian Cardiovasc Thorac Ann.2007 Apr;15(2):113-7,第23页，共40页。,降低患者平均肺动脉压,提高患者6分钟步行距离,改善患者心肺功能,有效治疗儿童肺动脉高压,美国FDA唯一批准治疗肺动脉高压的PDE-5,西地那非有效治疗肺动脉高压,第24页，共40页。,作用机理,可增加患者动脉氧分压,抑制肺动脉高压肺血管重构,降低肺动脉内皮素-1受体含量,抑制肺血管平滑肌细胞增殖,第25页，共40页。,推荐剂量为口服每次20mg，,3次/d,国内目前多为25mg，3次/d,日服用剂量不应超过60mg,儿童用量,0.3mg 现为次,2,3次/d,使用方法,第26页，共40页。,ACEI和ARB,可以使用：CHD早期，肺血管阻力无明显增高而又伴随心力衰竭,不宜使用：仅有PAH而无心力衰竭或者阻力型PAH,第27页，共40页。,NO及NO供体,吸入NO能选择性扩张肺血管，明显降低PAP，而不影响体循环动脉压,吸入小剂量NO能明显改善患者肺血流动力学,有毒，应尽可能吸入最低浓度,心力衰竭患者？,NO供体：有机硝酸盐,第28页，共40页。,他汀类,代表药物：辛伐他汀,可能机制,加强内源性一氧化氮合酶mRNA的稳定性,增强NO生物合成,抑制肺血管重构,增加肺动脉中膜和新生内膜的细胞凋亡,抑制肺小血管内微血栓形成,第29页，共40页。,激酶抑制剂,Rho激酶抑制剂,机制：抑制Rho/Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达,药物：法舒地尔,酪氨酸激酶抑制剂,机制：抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶,药物：伊马替尼,多激酶抑制剂,抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶,药物：索拉非尼,第30页，共40页。,未在临床推广应用,伊洛前列素（万他维）,对疾病进展治疗具有长期效果,提高运动耐量，改善生活质量,前列环素类似物+PDE-5抑制剂,长期应用可降低肺动脉压力和阻力,PAH内科治疗建议,激酶抑制剂,机制：抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶,仅适于重度PAH且无房间交通者,心功能IV级 PAH，可选择伊洛前列素治疗(C),Asian Cardiovasc Thorac Ann.,联合治疗,药物+药物,前列环素类似物+PDE-5抑制剂,ETR拮抗剂+PDE-5抑制剂,药物+介入治疗,药物+外科手术,第31页，共40页。,其他治疗,NO吸入治疗,无法检测吸入浓度，不便长期应用,房间隔造口术,仅适于重度PAH且无房间交通者,肺移植术,仅适于内科治疗无效者,基因治疗,未在临床推广应用,第32页，共40页。,生物技术,基因技术：VEGF,干细胞：内皮前体细胞,基因技术+干细胞技术,第33页，共40页。,阳性,阴性,继续应用CCB,房间隔造口术,肺移植,肺动脉高压的治疗,心功能分级II/III/IV级,传统治疗,口服抗凝剂+利尿剂+吸氧+地高辛,急性肺血管扩张试验,口服CCB,心功能III级,心功能IV级,持续敏感,波生坦,吸入伊洛前列素,联合治疗,波生坦,或,吸入伊洛前列素,
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