妊娠期肝内胆汁淤积症

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗,Intrahepatic cholestasis of pregnancy ICP,妊娠中晚期特有的并发症，临床上以皮肤瘙痒和黄疸为特征，主要危害胎儿，使围产儿死亡率增高。,0.8,12,智利、瑞典 上海、江浙一带,病因,激素,遗传,环境,明显地域及种族差异,近年广东开始增加,对母儿的影响,脂溶性维生素,K,的吸收减少，凝血功能异常，导致产后出血，也可发生糖脂代谢紊乱。,胎膜早破、窘迫、早产、羊水粪染、,IUGR,、不能预测的胎儿突然死亡、新生儿颅内出血、新生儿神经系统后遗症。,高危因素,大于,35,岁,慢性肝胆疾病,家族中有,ICP,前次妊娠,ICP 40,70%,双胎,人工受精,临床表现,瘙痒 主要首发症状 初起手掌 脚掌逐渐加剧延至四肢 躯干 夜间加重。,70%,以上妊娠晚期，平均孕,30,周。大多,24,48h,缓解，,7,天,黄疸 瘙痒发生后,2,4,周出现，,20,50%,。分娩后,1,周,2,周消退。,皮肤抓痕 活检无异常,少数可有消化道非特异表现，极少数出现体重下降及维生素,K,相关凝血因子缺乏 产后出血增加,辅助检查,胆汁酸 是最主要的实验室证据，可评估病情是否严重，甘胆酸敏感性强，可作筛查和随访指标。,肝功能 谷丙和谷草 正常或轻度升高，其变化与胆汁酸、胆红素变化不平行,2,10,倍，产后,10,天正常。,-,谷胱甘肽转移酶敏感性特异性可能优于胆汁酸和转氨酶,-,羟丁酸脱氢酶 未见支持研究,胆红素 总胆红素正常或轻度升高，平均,30,40umol/L,最高不超过,170umol/L,直接胆红素为主,肝炎检查,阴性,肝胆,B,超无特殊，排除肝胆疾病。,肝脏病理学检查 只在诊断不明，病情严重时作。,胎盘病理 绒毛间隙狭窄，胎盘重量、容积及厚度无差异。胆盐沉积,诊断,一,妊娠期筛查,1.,产前检查发现黄疸,、肝酶和胆红素升高、搔痒,即测定并跟踪血甘胆酸变化,;,2.ICP,高危因素者,:28,周测定血甘胆酸,结果正常,34,周后反复,;,3.,孕,3234,周常规测定血甘胆酸,.,诊断基本要点,1,、大多孕晚期，少数孕中期。以皮肤瘙痒为主要症状,无皮疹,少数孕妇可出现轻度黄疸,;,2,、全身情况良好,无明显消化道症状,;,3,、可伴肝功能异常,胆红素升高,;,4,、分娩后瘙痒、黄疸迅速消退,肝功能恢复正常,.,确诊要点,鉴于甘胆酸敏感性强而特异性弱,总胆汁酸特异性强而敏感性弱,因此确诊,ICP,可根据临床表现并结合这二个指标综合评估,.,一般空腹检测血甘胆酸升高,500ug/dl(10.75umol/l),或总胆汁酸升高,10umol/l,可断为,ICP.,疾病严重程度判断,常用的分型指标包括瘙痒程度和时间、血清甘胆酸、总胆汁酸、转氨酶、胆红素水平,但没有一项指标能单独预测与不良围产儿结局间的确切关系,比较一致的观点认为总胆汁酸水平与疾病程度的关系最为相关,.,轻型,:,1,、血清总胆汁酸,10,39umol/L/L;,甘胆酸,10.75,43umol/L(500,2000ug/dl),2,、总胆红素,21umol/L,直接胆红素,6umol/L,3,、丙氨酸氨基转移酶,200U/L,天冬氨酸氨基转移酶,43umol/L(2000ug/dl),2,、总胆红素,21umol/L,直接胆红素,6umol/L,3,、丙氨酸氨基转移酶,200U/L,天冬氨酸氨基转移酶,200U/L,4,、,临床症状,:,瘙痒严重,;,伴有其它症状,5,、特殊性,:34,周出现,ICP,、双胎、子痫前期、复发性,ICP,、,曾因,ICP,致围产儿死亡者,治疗,一,、治疗目标,缓解瘙痒症状、降低血胆酸水平,改善肝功能,;,延长孕周,改善妊娠结局,.,二、病情监测,1,、孕妇生化指标监测,:,根据孕周和程度,选择监测间隔,2,、胎儿宫内状况监测,:,强调发现胎儿宫内缺氧并采取措施与治疗同样重要,.,(1),胎动,:,评估胎儿宫内状态最简便客观即时的方法,(2),胎动电子监护,:NST,在,ICP,中的价值研究结果不一致,更应认识到胎儿监护的局限性,并强调,ICP,具有无任何预兆胎死宫内的可能,而产程初期,OCT,异常者对围生儿,预后不良的发生有良好的预测价值,.,3,、脐动脉血流分析,:,对预测围产儿预后有意义,建议孕,34,周后每周一次,.,4,、产科,B,超,:,只能作为了解胎儿宫内情况的瞬间指标,.,5,、羊膜腔穿刺和羊膜镜检查,:,不建议作为,ICP,孕妇常规检查,.,三、门诊管理,门诊治疗指针,:,无症状或症状较轻、血甘胆酸,1000nmol/L(21.5umol/L),或总胆汁酸,20umol/l,谷丙转氨酶,100U/L;NST,缩短间隔,住院标准,甘胆酸大于,21.5umol/L,或总胆汁酸大于,20umol/L,谷丙大于,100u,或黄疸,宫缩,瘙痒严重,门诊治疗无效,其他需终止妊娠者,28,32,周的,ICP,一般处理,低脂饮食,左侧卧位，数胎动,吸氧,30,分，,TID,炉甘石 润肤霜,治疗高血压 糖尿病等其他不良因素,药物治疗,基本原则,:,尽可能遵循安全,、有效、经济和简便原则,.,目前尚无一种药物能治愈,ICP,治疗中及治疗后需及时监测治疗效果、不良反应,及时调整用药 查总胆汁酸 肝功能 胆红素 凝血功能 监测治疗效果 观察药物不良反应 及时调整用药,降胆酸治疗原则,目标,:,缓解瘙痒症状,降低血胆酸浓度,给药途径,:,血甘胆酸,1000ug/dl-,静脉,血甘胆酸,1000ug/dl-,口服,轻症单独,重症联合,S-,腺苷蛋氨酸作用机理,通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用,腺苷蛋氨酸可以促进肝细胞膜磷脂酰胆碱的合成,、改善细胞膜的流动性,调节,Na+-K+-ATP,酶活性,增加肝细胞膜通透性,促进胆汁的分泌,防止肝内胆汁淤积,保护雌激素敏感者的肝脏,保护肝细胞骨架,思美泰一般用法,注射,:1-2g+5%GS500ml ivgtt qd,疗程,:12-14,天,口服,:0.5mg/,片,1-2,片,2/,日,有关思美泰治疗,ICP,研究,静脉思美泰,800mg/,天或安慰剂,疗程,18,天,结果,思美泰显著降低胆汁酸,、直接胆红素、转氨酶等指标瘙痒症状得到改善,早产儿发生率两组相似,思美泰的一般评价,主要作用,SFDA,批准治疗妊娠肝内胆汁酸淤积的适应症迅速消退瘙痒症状,改善,ICP,患者肝内功能指标,安全性,口服或静脉注射耐受性良好,即使大剂量也未见与本品相关的不良反应,降胆酸治疗,熊脱氧胆酸,优思弗,90,年代被认为是,ICP,一线用药,机制,:,强碱性离子交换树脂,阻断胆汁酸肝肠循环,通过对抗疏水性胆酸对胆管细胞的细胞毒性,刺激肝胆管分泌,保护肝细胞避免其受到胆酸诱导的腐蚀性损害,抑制胆道对疏水性胆酸的重吸收,预防由雌激素诱导的胆汁淤积,熊脱氧胆酸用法,15mg/kg/d,疗程,:20,天,再次应用,:,隔,2,周,再用,20,天,常规剂量疗效不佳时，且无明显副作用时，可加大,1.5,2g/d,熊脱氧胆酸研究,随机对照实验比较,DXM,与,UDCA,的疗效,结果,:,所有服用,UDCA,的病人在改善瘙痒评分及生化改变上更显著,UDCA,是治疗,ICP,有效的药物,熊脱氧胆酸评价,治疗,ICP,较有效的药物,症状改善明显,有研究提示当,UDCA,从,1.52g/d,能改善羊水污染,、改善母儿预后,适合轻症,停药可复发,一般认为是安全的,少量腹泻,主要问题,:,缺乏大样本对照研究数据,没有孕期应用后有关妇女和儿童结局长期随访文章,降胆酸治疗,-,地塞米松,通过抑制胎儿肾上腺素分泌脱氢表雄酮,降低雌激素生成,还有特异性降低胆红素的作用,适合,:,对评估存在较高早产风险者,6mg Im BID x2d,评价,:,不应该是治疗,ICP,的一线用药,疗效有争议,对胎儿及新生儿神经系统有副作用,降胆酸治疗,苯巴比妥,机制,:,作为酶诱导剂,产生细胞色素,P,450,促使肝细胞微粒体增加葡萄醛酸结合的能力,增加胆汁排泄量,消除肝内胆红素水平,增加胆小管胆汁酸分泌的速度,并通过改变胆固醇水解酶的活性,用法,:,口服,0.03 3/,日,评价,:,是治疗作用有争议的药物之一,联合治疗,联合治疗方案的合理性,不同阶段起协同作用,国外腺苷蛋氨酸和,UDCA,的联合治疗,国内采用中药配以能量合剂等中西医结合治疗等,大多数文献表明联合用药较单用药效果好,联合治疗研究,BinderT,等报道,SAMe500mg,静滴,每天,2,次,联合,UDCA 250mg,口服,每天,3,次,连用,12,天,结果,:,有效减轻皮肤瘙痒症状,血浆总胆汁酸,、谷草转氨酶、谷丙转氨酶的降低比单用,UDCA,明显,ICP,治疗的,EBM,血甘胆酸,1000ug/dl,建议静脉,(,A),血甘胆酸,1000ug/dl,口服思美泰或熊 去氧胆酸,重症,联合应用效果更佳,(,A),护肝治疗,是,ICP,病人中不能忽视的问题,肝功能,ALT,100U/L,建议静脉用药,肝功能,ALT20umol/L,或总胆汁酸,100umol/L,高度怀疑胎儿窘迫,28W,孕,32,34,周,宫缩,4,次,/H,或强度,30mmHg,药物无效,重症,ICP,一旦分娩先兆,死胎死产史,(,原因可能为,ICP),孕,34,周左右,37,周,甘胆酸,1000ug/dl,限制剖宫产终止妊娠,可继续妊娠,血甘胆酸,43umol/L,总胆汁酸,30umol/L,肝酶正常或轻度增高,无黄疸,可等待自然临产,34,周 尽量延长孕周,可阴道试产,轻型,ICP,分娩期管理,全程胎心监护,有条件,CTG,、胎儿血氧饱和度,活跃早期人工破膜,减少第二产程阻力,剖宫产指针放松,宜剖宫产,有不良分娩史,较早发病,伴产科其它并发症,分娩条件差,(,宫颈,、胎儿偏大,),胎儿宫内缺氧可能,伴胎盘功能不良可能,症状严重,除,CG,外伴其他生化指标逐步异常,CG,异常最高,UK guide line for ICP,没有足够的证据支持或反对为了减少死胎而,37,周前终止妊娠,ICP,增加早产及羊水污染风险,认为分娩时机及方式的选择提倡个体化,三,、权衡后综合考虑,1,、孕周,34,37,周,血甘胆酸,43,64.5umol/L,或总胆汁酸,30,40umol/L;,2,、孕周,64.5umol/L,或总胆汁酸,40umol/L,3,、,ICP,合并其他产科合并症,如双胎妊娠、子痫前期等,