原料药工艺验证课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,原料药工艺验证相关培训,目录,前提要素,工艺验证方法学,验证方案构成要素,验证报告构成要素,相关工艺的验证,前提要素：,1.,研发报告的重要性,:,研发报告或系列报告详细地对API,（药物中的活性成分）,或中间体的历史进行描述，报告应包括所有支持现行工艺的实验室试验的综述。,研发报告为工艺验证提供技术参数来,源。,前提要素：,2.关键参数,工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工艺或产品质量有重要影响。,关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、反应温度、PH、压力、搅拌速,度、反应时间等。（如普卢利沙星的关键参数包括温度、反应时间、真空度、含量等；而蛋白关键参数主要以PH为主。）,关键参数的确定：,a.质量因素：当生产操作超过此参数，可能会影响产品质量；,b.安全因素：当生产操作超过此参数，可能会增加安全方面的风险；,c.环保因素：当生产操作超过此参数，可能会对环保产生负面影响；,d.经济因素：当生产操作超过此参数，可能会影响成本和收率等。,前提要素：,3.,工艺验证的起点,：,原料药验证的起点是辨明那些工序需要验,证，通常考虑：,a.申报工序,b.最终半成品工序,c.药物活性核心形成工序,d.去除主要杂质工序,前提要素：,4.验证范围的界定,必须进一步辨明那些单元操作会对产品质量和工序的重现性有影响。,关键工序包括：,a.相关变化发生的重要步骤(溶解与结晶工艺),b.分离步骤(过滤或离心工艺),c.可导致化学变化的工序,d.可导致温度或PH值波动的工序,e.提纯工序,f.原料混合工序,g.可导致API表面积，粒度，堆/松密度及均匀性变化的工序,前提要素：,5.关键质量特征：,原料药工艺验证应该考虑相关的关键质量特征，包括：,a.化学纯度,b.杂质组成,c.物理特性,d.多晶性/异构体,e.水分或溶媒组成,f.均匀性,g.微生物,前提要素：,6.设备确认关键设备与辅助系统必须经过恰当的确认以展示其能,满足工艺的预期需求。,设备配置文件确证关键设备与辅助系统（如空调、水系统和工序,控制系统连接的合理性）,前提要素：,7.分析方法：,除了药典方法或其它被认可的方法，所有的分析方法应该经过验证，以确证其在实际情况中的适用性。分析仪器的确认应该在分析方法的确认之前进行。,工艺验证方法学：,1.,为了展示工艺的可靠与持续稳定最,少连续三批，依据工艺的复杂程度可能需要更多的批次，此时可采用矩阵设计,。,2.必须对关键工序参数进行监控，控制范围可依据历史数据、扩批生产报告和研发报告而定，控制措施必须在验证开始之前明确。,3.接受标准必须事先明确，通常包括：,a.每批的质量关键参数;b.相对于质量标准的批化验结果接受;,c.批均匀性的显示;d.期望收率或者收率范围,4.应制定取样计划，取样计划包括：,a.取样点;b.取样时机;c.取样量;d.计划检测指标;e.所用检测方法;F.取样负责人。,工艺验证方法学：,5.失败情况处理：,a.与工艺不相关因素:剔除此批，补充一批即可。,b.与工艺相关:调查原因，落实纠正措施，再重复三批才可。,c.如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差，且偏差不导致批不合格。经过判断可不增加验证批次。,6.偏差与调查,必须对偏差与失败的原因进行调查，如必要给出纠正措施，所有这一切作为验证原始记录的一部分给予保存。,验证方案构成要素：,1.验证范围,界定草案的适用范围，主要介绍工艺验证涉及的具体工作内容。,2.职责,分部门描述草案执行、试验、审核、批准等的职责。技术部门与质量,部门应给予最终批准。,3.工序描述,应给出计划验证工序的详细工艺流程图.图中显示所有起始物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、副产品、废料、提纯等。工艺流程图通常用于辨别关键工序。,验证方案构成要素：,4.,物料,应给出一份工序中所用物料,清单(包括所用滤纸、助滤物)。清单,上必需给出：物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来自合格供应商。这通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步使用。,5.设备,a.每一主要设备鉴别号、设备确认方案及报告参考号,b.相关操作SOP名称、参考号,c.相关清洁SOP名称、参考号、清洁验证档案,d.设备需要的特殊运行条件,如致冷剂、压力等,验证方案构成要素：,6.,厂房,a.列出工艺所要求的生产环境，如必要的话，应给出验证时生产环境,监测记录,b.如果使用自控系统给出自控系统的相关文件参考号,c.厂房验证的文件参考号,7.关键工序参数,a.所有关键控制参数、控制范围，它们的设定依据,b.列出关键工序参数的控制系统,验证方案构成要素：,8.在线过程试验,列出所有在线过程试验，应包括：工序段、试验地点、使用方法。如试验用于放行判断，应注明。,9.取样计划,a.应制定一取样计划以描述工艺中取样时机。,b.计划中应包括取样地点、取样量、取样方式（或参考程序)、标识、怎样送给化验室。,10.接受标准,应列出所有接受标准，包括：所有在线工序试验、工序参数及最终,结果,验证方案构成要素：,11.工艺验证期间的环境检测情况和工艺用水检测情况,应列出所有测试日期、频率、接受标准等。,12。人员培训情况和体检情况,应列出所有参加工艺验证的人员的文件培训情况和体检情况。,13.偏差和调查,这部分描述影响验证的偏差怎样被调查、评估和记录,验证报告构成要素：,1.验证介绍,对验证工作本身及相关的验证方案和背景信息进行简单的介绍,2.验证职责,描述最终报告的准备、审核和批准的职责,3.验证总结,对验证工作进行简单的总结；要求汇总趋势和结论。,4.接受标准,通过表格形式将所有验证结果(数据)与方案中的接受标准进行比较，对每一接受标准给出通过或失败的评估。,验证报告构成要素：,5.偏差和调查,列出验证中所有的偏差并对每一偏差进行简单的描述，将每一偏差报 告附后。,6.再验证,写出如工艺发生变化应安排再验证,7.最终结论,基于对验证接受标准的满足程度、偏差的影响、及工艺表现一致性的展示，对验证成功还是失败下出最终结论。,8.数据,所参考的原始数据出处。所有和工艺验证相关记录表格附在后面。,结晶工艺的验证：,结晶工艺是原料药形成关键步骤，也决定收率。,项目包括：晶种的添加数量和条件；结晶的温度、pH值、搅拌速度、压力等。,很多公司在结晶岗位采取计算机系统控制，因此应该联合验证。,对于无菌原料药，加入晶种的无菌质量和操作过程，都是很关键的。,此外，,环境检测和工艺用水系统应该保持检测记录。,离心工艺的验证：,离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤的效能。,通过取样，监测每台离心机的工艺参数，包括离心洗涤所用溶剂的浓度及用量，洗涤的顺序，离心、洗涤、甩干的时间。,一般离心后每,批,湿料至少取一个样品，测定色谱纯度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等项目，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂,质、无机杂质等达到要求。,干燥工艺的验证：,通过相同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最佳干燥时间范围。,通过不同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据的RSD来确定干燥器的性能。,混合工艺的验证：,混合机的投料量可以是混合机实际容积的60%,-,75%考虑，要考察含量、堆积密度等问题。,通过不同时间间隔的多次取样，用过筛法测定粒度分布，应符合正态分布；,不同时间不同取样点含量分布。,包装工艺的验证：,因为原料药一般控制关键工艺和工序,中,，外包装一般不属于工艺验证范围；对于制剂产品，所有的操作都属于工艺验证范围。,如果外包装中有自动化系统参与包装，应该纳入工艺验证范围。,为了保证工艺验证的完整性，建议原料药的外包装操作也纳入工艺验证范围。,杂质的研究,：,对于新的生产工艺，应该对杂质的分布情况（定性、定量）进行研究，进行不同批次之间的比较，杂质含量应该一致并且符合标准。,如果某批产品杂质有剧烈波动，必须调查。,如果进行工艺革新和生产地址的变化，应该进行工艺再验证；,除,验证批次以外，还要和以前的工艺验证结果进行比较，质量应该相当或者,更好。,稳定性研究,：,无论是新的生产工艺，还是工艺变更，工艺验证的产品一律进行加速试验和长期稳定性试验。,正常工艺没有变化，每年至少1批追加进入长期稳定性试验；除非当年没有生产。,由于原料药的生产具体特殊性，一般要生产几个中间体，如果时间有差异，会造成中间体的暂存状态，需要进行中间体稳定性考察。,（如蛋白中间体检测时间较长，所以需进行中间体稳定性实验）,生产3批中间体，进行模拟包装（和成品相同，特殊情况除外），进行稳定性考察，确定储存时间或者复验周期。,溶媒回收和套用,：,溶媒可以回收，进行套用；但是不能带入超过标准的杂质，造成交叉污染。,套用的溶媒会进入不同的工艺阶段，如果控制不当，会造成严重后果,一般要求套用的溶媒质量和新购进的质量一致；而且不用于最后的精制阶段。,随着物料的多次套用，微量杂质会积累，导致最后无法除掉；应该进行验证，确定套用的次数。一般收集10批30批的数据来分析残留溶媒的积累。,