药物对肾脏的毒性专家讲座

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,药 物 对肾脏毒性,北京大学临床药理研究所,齐慧敏,1,药物对肾脏的毒性,第1页,流行病学资料,据SFDA药品不良反应监测中心汇报，我国近年来每年约有19.2万人死于药品不良反应，药源性疾病死亡人数已到达主要传染病死亡人数十,2,2,倍以上。,药源性肾脏疾病占34.2%,2,药物对肾脏的毒性,第2页,药 物 对肾脏毒性,肾脏是药品中毒作用主要靶器官原因,药品肾脏排泄过程,肾脏排泄过程中药品相互作用,肾功效不全对药代动力学影响,肾功效不全对药品代谢影响,惯用肾毒性药品及其肾脏损害,3,药物对肾脏的毒性,第3页,肾脏是药品中毒作用主要靶器官,因为肾脏大量血流灌注、肾小管浓缩、排泌功效特点及髓质肾单位肾小管间质区域血液供给相对不足特点使肾脏成为药品中毒主要靶器官。,4,药物对肾脏的毒性,第4页,肾脏是药品中毒作用主要靶器官,肾脏易受药品损害原因,1,肾脏血供给量大,2,内皮表面积大：与药品接触面积大,3,药品或排泄物在肾脏浓度高,4,肾脏对药品敏感性高，代谢率高、耗氧高,5,髓质肾单位肾小管间质区域血液供给相对不足,6 老年人肾脏贮备能力下降,5,药物对肾脏的毒性,第5页,6,药物对肾脏的毒性,第6页,药品肾脏排泄过程,肾小球滤过,是指当血液流过肾小球时，血浆中水份及小分子物质进入肾小囊形成原尿过程。原尿除不含大分子量蛋白质，其它成份与浓度和血浆基本一致。,7,药物对肾脏的毒性,第7页,药品肾脏排泄过程,肾小管重吸收：,肾小管有重吸收功效。原尿中,99%,水份被重吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸收主要部位。肾小管重吸收分为被动和主动重吸收。,肾小管排泌：,肾小管排泌药品是主动转运过程，需有载体参加，有饱和现象。分泌机制相同两类药品适用，可发生竞争性抑制。,8,药物对肾脏的毒性,第8页,肾脏排泄过程中药品相互作用,9,药物对肾脏的毒性,第9页,肾小管重吸收对药品相互作用影响,酸、碱性药可在肾小管内经过简单扩散重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增大，重吸收降低，排出量增加。反之，碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸收降低，排出量增加。,10,药物对肾脏的毒性,第10页,肾小管排泌对药品相互作用影响,肾小管排泌对分泌机制相同两类药品存在竞争性抑制，如丙磺舒和青霉素适用。,两种酸类或两种碱类药品并用竞争载体。,11,药物对肾脏的毒性,第11页,肾小管排泌对药品相互作用影响,肾小管排泌,竞争抑制,药品,药品 竞争抑制药品,丙磺舒 青霉素,吲哚美辛、萘普生,水杨酸 丙磺舒、保秦松,吲哚美辛、磺胺苯吡唑,双香豆素 氯磺丙脲,保泰松 青霉素,12,药物对肾脏的毒性,第12页,肾功效不全对药代动力学影响,肾小球滤过,分泌功效引发药代动力学改变,经肾排泄药品蓄积,T,1/2,延长,影响药品分布容积（,Vd,体内可容纳某药大致容积）,13,药物对肾脏的毒性,第13页,肾功效不全造成药品分布容积改变,液体过剩会显著增大病人分布容积,地高辛Vd,500L,受,液体改变影响小。,妥布霉素,Vd,约为0.3L/kg，80kg病人,Vd,为24L。假如这个病人取得15L液体，其新,Vd,就是39L，造成药品有效浓度不足。,14,药物对肾脏的毒性,第14页,肾功效不全对药品血浆蛋白结合率影响,肾功效不全时，,（1）低蛋白血症,（2）结合抑制物蓄积,（3）白蛋白结合率发生改变，与药品亲和力弱酸性药品血浆蛋白结合率游离药品浓度,15,药物对肾脏的毒性,第15页,肾功效不全对药品代谢影响,肾脏含有代谢药品功效,1-羟化酶改变，活性vit D,3,生物转化障碍。,16,药物对肾脏的毒性,第16页,惯用肾毒性药品,及其肾脏损害,惯用肾毒性药品,药品肾脏损害,药品肾脏损害类型,药品引发肾脏不良反应发病机制,药品性泌尿系统损害临床表现,17,药物对肾脏的毒性,第17页,非甾体抗炎药,在治疗剂量范围内对正常人肾脏只有很小影响，但对易感个体影响较大，引发,急性过敏性间质肾炎,。,长久大量应用可引发肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。,滥用可引发肾盂变异细胞癌、膀胱癌等。,18,药物对肾脏的毒性,第18页,化疗药,顺铂、卡铂、环磷酰胺、卡氮芥、司莫司丁、甲氨碟呤、干扰素、环孢菌素A,19,药物对肾脏的毒性,第19页,抗微生物药,氨基糖苷类、多粘菌素,环丙氟哌酸,四环素类 大剂量静脉滴注可引发肾皮质斑块性坏死。,磺胺类 可引发尿结晶、腰痛、血尿,20,药物对肾脏的毒性,第20页,抗微生物药,头孢菌素类,I代：头孢噻啶、头孢噻吩,可引发,Coombs,试验阳性，急性肾小管坏死。,II代、III代头孢菌素肾脏毒性相对较小。,21,药物对肾脏的毒性,第21页,影响水和电解质平衡药品,皮质激素、雄激素：可引发水盐贮留。,氯环丙脲：可引发吸收性低钠血症。,地美环素、西沙比利：可引发可逆性肾性尿崩,症。,锂盐：可损伤尿浓缩功效，引发慢性,肾小管萎缩和间质纤维化。,醋唑磺胺：可引发肾脏钙质从容病和,肾结石。,22,药物对肾脏的毒性,第22页,其它药品,奥美拉唑,蝮蛇抗栓酶,雷尼替丁,23,药物对肾脏的毒性,第23页,中药,木通 草乌 益母草 苍耳子 苦楝皮 天花粉,牵牛子 土贝母 马兜铃 土荆芥 巴豆 芦荟 使君子 葛根素,铁脚威灵仙 大枫子 海马 钻地风 昆明山海棠 雷公藤 罂粟壳,白花丹 山慈菇 鱼胆 腊梅根 朱砂,野百合 蜂蜜 蜂毒 全蝎 蜈蚣 砒霜 雄黄 安宫丸 天麻,轻粉 铅丹,24,药物对肾脏的毒性,第24页,药品肾脏损害类型,一、,急性、慢性肾衰竭,肾前性肾衰竭（,ACE,抑制剂、,NSAID,、利尿剂）；,肾小管坏死（抗菌药、化疗药、造影剂、甘露醇、马兜铃酸、利福平、,各种重金属,、有机溶剂）；,肾乳头坏死（,NSAID,）；,25,药物对肾脏的毒性,第25页,药品肾脏损害类型,急性间质肾炎（青霉素类；头孢菌素类；磺胺类；氨基糖代类；喹诺酮类；利福平；异烟肼；万古霉素；呋喃妥因；NSAID；利尿药；别嘌呤醇；氢氧化铝；安定）,北京大学第一医院肾科资料，急性肾间质-小管病变中药品所致急性间质性肾炎占73.7%，主要由抗菌药等引发。,26,药物对肾脏的毒性,第26页,药品肾脏损害类型,急进性肾小球肾炎，尤其是小血管炎引发,RPGN,型，主要见于丙基硫氧嘧啶；,溶血性尿毒症（肿瘤化疗药品，如丝裂霉素、顺铂等）；,肾内梗阻引发,ARF,，如磺胺类药品结晶及,Vit D,过量引发高钙血症、,醋唑磺胺,；,慢性间质,小管性肾炎（含马兜铃酸类药品、环孢素肾病、,NSAID,等）。,27,药物对肾脏的毒性,第27页,药品肾脏损害类型,二、,肾脏病,综合征,肾病综合征（青霉,胺；,汞剂；金制剂；有机铋、银；海洛因；,丙磺舒；,三甲双酮、卡托普利）,急性肾炎综合征,急性肾炎（琥珀胆碱、乙醇）,过敏性紫癜肾炎（青霉素、别嘌呤醇、噻嗪类利尿药）,28,药物对肾脏的毒性,第28页,药品肾脏损害类型,三、其它,可逆性肾性尿崩症（地美环素）,出血性膀胱炎,（环磷酰胺）,29,药物对肾脏的毒性,第29页,药品性急性肾衰竭检出率,北京大学第一医院肾内科自1988年至1999年十年肾活检证实药品相关急性肾衰竭（ARF）占肾实质性ARF 29.9%；自1990年1月至年12月11年间慢性肾脏疾病基础上发生ARF中与药品原因相关者占37.5%。,肾功效受损直接影响药品排泄，加重药品对肾脏毒性，所以对不一样程度肾功效损伤患者应对应降低药品剂量。,30,药物对肾脏的毒性,第30页,抗生素引发急性肾衰竭检出率,单纯抗生素引发ARF占药品相关性ARF 35%，抗生素与解热镇痛药适用引发ARF占药品相关性ARF 12%。,31,药物对肾脏的毒性,第31页,药品引发肾脏不良反应,发病机制,肾小球滤过率降低；,直接损害肾脏及其功效，干扰细胞代谢酶。,免疫性损害：用药后发生免疫反应，免疫复合物在肾小球基底膜上沉积，引发局部炎症反应；或药品与肾组织含有相同抗原性，诱发原位免疫反应；或肾脏作为全身性血管炎一部分(如过敏性紫癜)及细胞免疫+体液免疫（急性过敏性间质性肾炎）。,32,药物对肾脏的毒性,第32页,药品引发肾脏不良反应,发病机制,阻塞泌尿道而引发间接损害：如磺胺类等在肾小管中形成结晶而造成阻塞；维生素D等药品引发高钙血症造成尿路钙结石而阻塞尿路。,药品性肾,损害程度与药品浓度及时间相关，多见于大剂量、长久用药者；,而,免疫反应致病,属于特异体质反应型，肾损伤和剂量关系不亲密。,33,药物对肾脏的毒性,第33页,按照肾功效损害程度，粗略预计经肾排泄药品用量,肾功效,肌酐去除率（ml/min）,4060,1040,884(10),血尿素氮（,mmol/L,、,mg/dl,）,7.1(20),7.121.4(2060),21.4(60),药品用量按正常量%计算,75100,5075,2550,34,药物对肾脏的毒性,第34页,按病人血清肌酐值(Scr)推算用药,35,药物对肾脏的毒性,第35页,延长间期法用药间期计算公式,病人用药间期,正常人用药间期(h)病人血清肌酐值（mgd1）,36,药物对肾脏的毒性,第36页,减量并延长间期法,鉴于延长间期法在两个峰浓度之间间隔时间会很长，保持有效血浓度时间往往较减量法为短，影响对危重病人治疗，故提出每l个正惯用药间期给药一次，每次给正常量，以期血中药品浓度确保在高峰浓度与谷浓度范围之间而确保疗效。,37,药物对肾脏的毒性,第37页,Thank You,38,药物对肾脏的毒性,第38页,