口服药物输运研究进展专家讲座

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,口服药品输运研究进展,专业：细胞,/,组织工程与生物材料,姓名：田洁,学号：,19020,57,导师：王贵学教授,口服药物输运研究进展,第1页,一、口服药品介绍,优点安全、方便和经济,缺点吸收迟缓，影响原因较多，有时会改变药品吸收速率和程度,、生物利用度低,生物利用度：制剂中药品被吸收进入人体循环速,度与程度,口服药物输运研究进展,第2页,二、口服药品吸收过程,首先,药品从释药系统中释放进入消化液,然后,溶解在消化液中药品跨过胃肠道黏膜上皮细胞进入门静脉,最终,药品由门静脉进入肝脏,只有未被肝代谢药品才能进入体循环发挥疗效,口服药物输运研究进展,第3页,吸收部位：胃肠。,胃：不是药品吸收主要部位。弱酸性药品在胃中,轻易吸收，但对酸不稳定药品可能分解失活。,肠道：营养成份及药品主要吸收部位。,吸收部位,：,主要在小肠,（1）,停留时间长，经绒毛吸收面积大,（2）,毛细血管壁孔道大，血流丰富,（3）,pH5-8，对药品解离影响小，大多数药品属于弱酸性药品),胃肠道各部位吸收面大小(m2),口腔 0.5-l.0,直肠 0.02,胃 0.1-0.2,小肠 100,大肠 0.04-0.07,口服药物输运研究进展,第4页,口服药物输运研究进展,第5页,口服药物输运研究进展,第6页,三、口服药品吸收路径,1.细胞通道转运,(transcellular pathway),:,-药品借助其脂溶性或膜内蛋白载体作用，穿过细胞而被吸收,过程。,-存在各种药品转运蛋白，这是脂溶性药品及一些经主动机制吸收药品通道，是多数药品吸收主要路径。,2.细胞旁路通道转运,(paracellular pathway),-是指一些小分子物质经过细胞间连接处微孔进入体循环,过程。,-小分子水溶性药品可经过该通道转运吸收。,口服药物输运研究进展,第7页,口服,药品转运机制,药品跨膜转运机制示意图,口服药物输运研究进展,第8页,四、,影响药品吸收生理原因,1,、消化系统原因,-,（,1,）,胃肠液成份与性质,-,（,2,）,胃排空和胃空速率,-,（,3,）,肠内运行,-,（,4,）,食物影响,-,（,5,）,胃肠道代谢作用影响,2,、循环系统原因,3,、疾病原因,口服药物输运研究进展,第9页,（,1,）胃肠液成份与性质,-pH环境：1,7.6不等，不一样pH环境决定弱酸性弱碱性物质解离状态,-含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质,-胆酸盐：表面活性剂，能增加难溶性药品溶解度，提升其生物利,用度。,-粘性多糖蛋白复合物：一些药品可与其结合而使药品不能或不完全,吸收。,-不流动水层（stagnant layer）：是高脂溶性药品透膜吸收屏障,-溶媒牵引效应（solvent drag effect）：水分吸收对药品跨膜转运,有促进作用,1,、消化系统原因,口服药物输运研究进展,第10页,口服药物输运研究进展,第11页,(,2,）胃排空和胃空速率,胃排空,:,胃内容物从胃幽门排入十二指肠过程,胃空速率（gastric emptying rate）,:用来描述胃 排空速度。,因为小肠表面积大，大多数药品主要吸收部位在小肠，故胃排空加紧，抵达小肠部位所需时间缩短，有利于药品吸收，产生药效时间也加紧。,胃排空速率与胃内容物体积成正比,口服药物输运研究进展,第12页,影响胃空速率原因：,食物理化性质影响：稀食物快于稠、液体快于固体；,胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，普通胃空速率较大；,食物组成：糖类蛋白质脂肪；,药品影响：服用一些药品如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等使胃空速率都可下降；,其它原因：如右侧卧比左侧卧胃排空快，精神原因等也会对胃排空产生影响。,口服药物输运研究进展,第13页,（,3,）肠内运行,小肠固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛运动三种,分节运动以肠环型肌舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间（20min），极少向前推进，使小肠内容物不停分开又不停混合，并重复与吸收黏膜接触,蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是抵达一个新肠段，再开始分节运动,黏膜与绒毛运动是由局部刺激而发生黏膜肌层收缩造成，有利于药品充分吸收,-肠内运行受到：药品、生理、病理原因影响,口服药物输运研究进展,第14页,（,4,）食物影响,延缓或降低药品吸收,-固体制剂崩解、溶出，扩散,-药品溶解度等,-胃排空,促进药品吸收,-胆汁分泌：增加了难溶性药品溶解度而促进其吸收；,-胃排空：可延长溶出较慢药品在胃内滞留；有部位特异性吸收药品可因食物减慢胃空速率而增加吸收；,-血流量增加：药品转运加紧，吸收增加，药品生物利用度增大；,口服药物输运研究进展,第15页,（,5,）胃肠道代谢作用影响,消化道黏膜内存在着各种消化酶和肠道菌丛产生酶,肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。,主要有水解反应、结合反应等,口服药物输运研究进展,第16页,2,、循环系统原因,（,1,）胃肠血流速度,-当药品透膜速率小于血流速率时，,透膜,是吸收限速,过程,-当透膜速率大于血流速率时，,血流,是吸收限速过程。,-血流下降，吸收部位运走药品能力降低，不能维持漏槽状态（sink state），药品吸收降低。,-漏槽状态,：,在胃肠道中，溶出药品透膜后不停地,从,血液循环运走，使胃肠道膜两侧一直维持较高药品浓度差,口服药物输运研究进展,第17页,（,2,）肝首过作用,在肝药酶作用下，药品可产生生物转化而使药品,进入体循环前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用”或“肝首过效应（liver first pass effect）”,。,肝首过效应愈大，药品被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到显著影响。,淋巴液流速比血流慢得多，约为血流1/500,1/1000。,经淋巴系统吸收药品不经过肝脏，不受肝首过作用影响。,大分子药品、淋巴靶向药品,（,3,）淋巴循环,口服药物输运研究进展,第18页,肝首过作用,口服药物输运研究进展,第19页,3,、疾病原因,疾病常造成生理功效紊乱从而影响药品吸收：,-胃酸缺乏病人，其胃pH改变影响药品从剂型中溶出及吸收；,-腹泻时肠内容物快速经过小肠而能降低药品吸收，或改变肠绒毛生理功效干扰吸收；,-器官组织切除,-甲状腺功效障碍,-肝脏疾病：,-门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药品从消化道吸收,-肝硬化病人因为肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引发口服生物利用度增加,口服药物输运研究进展,第20页,（一）解离度,组成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药品吸收屏障。通常脂溶性较大未解离型分子轻易经过，而解离后离子型不易透过，难以吸收。,药品吸收取决于药品在胃肠道中解离状态和油/水分配系数学说。,五、,影响药品吸收物理化学原因,口服药物输运研究进展,第21页,（二）脂溶性,定义：,是指物质能在非极性溶剂(如苯、乙醚、四氯化碳、石油醚等)中溶解性能,。,胃肠上皮细胞为类脂膜，是药品吸收通道，也是一层屏障。,评价药品脂溶性大小参数是油/水分配系数（Ko/w,P）。,针对单纯扩散药品,口服药物输运研究进展,第22页,药品脂溶性、分子量与透膜性关系,口服药物输运研究进展,第23页,六、,影响溶出药品理化性质,溶出度(dissolution)是指在要求溶出介质中，药品从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出速度和程度,1,.药品溶解度,2.粒子大小,3,.,多晶型,4.,溶剂化物,-药品含有溶媒而组成结晶称为溶剂化物。,-溶剂为水称为水合物，不含水为无水物。,-溶出速度大小普通次序：水合物无水物有机溶剂化,合,物,口服药物输运研究进展,第24页,口服氨苄青霉素两种混悬剂血药浓度,口服药物输运研究进展,第25页,七、,剂型及剂型原因对药品吸收影响,（,1,）崩解,崩解(disintegration),是,指固体制剂在检验时限内全部崩解或溶散成碎粒过程。,-除不溶性包衣材料或破碎胶囊壳外，应经过筛网。,-固体药品制剂崩解是药品从固体制剂中释放和吸收前提，尤其是难溶性药品固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利于药品溶解和释放，制剂崩解快慢及崩解后颗粒大小都有可能影响药品疗效。,1,、固体制剂崩解与溶出,口服药物输运研究进展,第26页,口服药物输运研究进展,第27页,2,、剂型对药品吸收影响,剂型中药品吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药品速度与数量。,普通认为，口服剂型生物利用度高低次序为：,溶液剂 混悬剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 包衣片,口服药物输运研究进展,第28页,（,1,）液体制剂,1.溶液剂,-吸收是口服剂型中最快、且较完全，生物利用度高。,2乳剂,-口服乳剂生物利用度较高。,-乳剂在胃肠道提供较大油相表面积,-乳剂中乳化剂对胃肠道黏膜作用,-油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药品吸收,-油脂性药品在油相有利于向淋巴系统转运,3混悬剂,-溶解过程是否为吸收限速过程取决于药品溶解度和溶出速度。,口服药物输运研究进展,第29页,（,2,）固体制剂,1散剂,-吸收较快，生物利用度较高。,2胶囊剂,-服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药品颗粒可快速分散,吸收很好。,-明胶胶囊壳对药品溶出有妨碍作用，通常有1020min滞后现象，除需要快速起效药品外，对大多数药品并不主要。,3片剂,因为制备过程中加入了较多辅料以及压片时降低了药品有效比表面积，片剂中药品释放-溶解到胃肠液中速度较慢，生物利用度变异较大,.,口服药物输运研究进展,第30页,（3）,、制剂处方对药品吸收影响,（,1,）辅料影响,1.粘合剂 过量能延缓片剂崩解。,2.稀释剂 对难溶性、小剂量药品具吸附和分散作用：如吸附作用强，药品极难释放出来，生物利用度会显著降低。,亲水性分散剂加到疏水性药品中能够降低粉末与液体接触时结块现象，使药品有适当有效比表面积，有利于吸收。,3.崩解剂,4.润滑剂 疏水性润滑剂可使药品与溶媒接触不良,影响片剂崩解与溶出；亲水性润滑剂能够促进药品与胃肠液接触，分散集结颗粒，增加药品溶出。,5.增粘剂 溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。,6.表面活性剂 增加药品表面湿润性，增加溶出和吸收。,口服药物输运研究进展,第31页,（,2,）药品间及药品与辅料间相互作用,1.胃酸调整 若同时服用酸性药品和碱性药品，则药品吸收就会受到影响。,2.络合作用 药品在制剂中可能与辅料形成络合物，药品络合物性质，可能与原来药品有很大差异。,3.吸附作用 若吸附物解离趋势大，可能不影响药品吸收，有可能只是影响药品吸收快慢，而不影响药品吸收总量；吸附解离趋势小吸附剂如活性炭，可使药品生物利用度降低。,4.固体分散作用,5.包合作用,口服药物输运研究进展,第32页,八,、促进药品吸收方法,1、,增加药品溶解度,和溶出速率,传统方法：,-(1)制成盐类,-(2)制成无定型药品,-(3)加入表面活性剂,-(4)用亲水性包合材料制成包合物,当代方法：,口服药物输运研究进展,第33页,（1）、合成水溶性前体,药品经过成酯、成盐，或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子前体药品，可增加难溶性药品水溶性，有利于在胃肠道吸收。,口服药物输运研究进展,第34页,（2）、合成磷脂复合物,药品与磷脂结合形成药品磷脂复合物可使药品溶解度等理化性质发生显著改变。难溶性药品与磷脂形成复合物，可使药品脂溶性显著增强，尽管药品在水中溶解度并没有提升，不过因为磷脂与细胞膜高度亲和性，可促进药品分子与细胞膜结合而促进吸收，提升药品口服生物利用度。,口服药物输运研究进展,第35页,（3）、,制备成环糊精包合物,难溶性药品与环糊精形成包合物后，药品分子被包含于环糊精分子空腔中，含有很高分散度，同时因为环糊精亲水性，使包合物含有良好可润湿性，药品得到了增溶，其体外溶出特征和人体生物利用度从而改进,。,口服药物输运研究进展,第36页,（4）、,制备成固体分散体,难溶性药品与适宜载体形成固体分散体中，药品以微晶态、无定