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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,3,章 中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到,抑制,或,兴奋,作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,第一节 镇静催眠药,sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静药,:,使服用者处于安静或思睡状态的药物。,催眠药,:,引起类似正常睡眠状态的药物。,小剂量,镇静,中等剂量,催眠,大剂量,麻醉、抗癫痫,过量,死亡,1998,年预计有,2160,万美国人患有失眠，在欧洲和日本为,3070,万,.,基本结构,理化性质,构效关系,分类,命名,合成通法,临床应用,基本结构,化学命名,发展及常用药物,构效关系,地西泮,分类：,1,、巴比妥类（,20,世纪初）,3,、新型镇静催眠药（,20,世纪,90,年代）,2,、苯并二氮杂卓类（,20,世纪,60,年代）,一、苯并二氮杂卓类,发展：,20,世纪,60,年代发展的一类药物，疗效好，安全,作用：,镇静、催眠、抗焦虑的首选药物,，,有些也用作抗癫痫药,基本结构,发展及常用药物,化学命名,构效关系,代表药物：地西泮,主要内容：,（一）基本结构：,1,，,4-,苯并二氮杂卓,卓,氮杂卓,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,氯氮卓（利眠宁）,1960,年临床。,结构简化后得到地西泮（安定）。,（二）发展及常用药物,地西泮的代谢产物,地西泮的取代基改变产物,在,4,5,位并入四氢噁唑环，可使作用增强。,R,1,R,2,R,3,R,4,Names,H,F,Br,H,卤沙唑仑,Haloxazolam,H,Cl,Cl,H,氯,噁唑仑,Cloxazolam,CH,3,Cl,Cl,H,美沙唑仑,Mexazolam,H,F,Cl,CH,2,CH,2,OH,氟他唑仑,Flutazolam,在苯二氮卓环,1,，,2,位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如,:,R,1,R,2,Names,H,H,艾司唑仑,Estazolam,CH,3,H,阿普唑仑,Alprazolam,CH,3,Cl,三唑仑,Triazolam,留言内容：,【,三唑仑,】,（,Triazolam,）（,别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药,0.25mg0.5mg,，,可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）,4,片即可，十分钟起效。,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：,1,，,4,苯并二氮杂卓,（三）苯二氮卓类药物的构效关系,*,1,、均含有,1,3-,二氢,-5-,苯基,-2H-1,4-,苯并二氮卓,-2-,酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。,2,、,1,位,N,上引入长链烃基可延长作用；,3,位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。,7,位引入吸电子基团（如,-,NO2,）能增强生理活 性，,5,位苯环的,2,位引入吸电子基团（如,-,Cl,）可使活性增强。,3,、在,1,2,位或,4,5,位并入杂环，例如：在,1,2,位并入三唑环或咪唑环，在,4,5,位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。,地西泮,化学名：,1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-1,，,3-,二氢,-2,H,-1,，,4-,苯并二氮杂卓,-2-,酮,标示氢,1,、性质：遇酸,(,或碱液,),受热易被水解,-,水解性,酰胺水解,-1,2,开环,烯胺水解,-1,4,开环,在胃酸作用下，,4,，,5,开环,进入碱性 肠道，又闭环,4,，,5,开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,2,、药物代谢,在肝脏进行,去甲基（,NHCH,3,）,C-3,的羟基化,1,位去甲基及,3,位羟基化的代谢产物仍有活性,羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,3,、药物作用,作用靶点：中枢的苯二氮卓受体,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症,较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大,目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,二、新型镇静催眠药,1,、酒石酸唑吡坦,2,、阿吡坦,3,、佐匹克隆,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药,常用酒石酸盐,内容小结,1,，基本结构,2,，发展及常用药物,3,，化学命名,4,，构效关系,5,，典型药物：地西泮,癫痫的分类,作用：中枢抑制作用,抗癫痫药的结构类型,典型药物,第二节 抗癫痫药,大发作、,小发作,精神运动性发作,局限性发作,1,、环内酰脲类,2,、苯并二氮杂卓类,3,、其他类,苯妥英钠,卡马西平,卤加比,巴比妥类,氢化嘧啶二酮类,乙内酰胺类,垩唑酮类,丁二酰亚胺类,环内酰脲类,（一）基本结构通式：巴比妥酸的,5,，,5-,双取代衍生物,一、巴比妥类,巴比妥酸（丙二酰脲）,巴比妥类药物,5,，,5-,双取代,1903,年,1912,年,代表药物：苯巴比妥,化学名：,5-,乙基,-5-,苯基,-,丙二酰脲,鲁米那,白色有光泽的结晶或白色结晶粉末，弱酸性。,（二）理化性质：,弱酸性,：,溶于,氢氧化钠,或,碳酸钠溶液,1,、通过成,Na,盐增加水溶性，可制成注射剂,2,、钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用,3,、钠盐水溶液避免与空气接触,2,、水解性：,酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气,.,水解速度与温度、,pH,有关,:,10%,溶液于,35,贮存时，在一个月内分解达,22%,如于,1,贮存，二个月基本无变化,pH,水解,3,、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）,a.,吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶,-,硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。,b.,汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中,c.,银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀,（三）构效关系：,作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；,作用时间的长短与,5,，,5-,取代基的代谢难易有关。,2,、与脂水分配系数,lgP,的关系,3,、,代谢方式主要为,5,位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。,1,、与解离常数,p,K,a,的关系,取代基的结构要求,1),总碳数以,4-8,为最好，碳数超过,8,则产生惊厥作用,2),在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶,性若在,2,个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3),将,C-2,上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快,4),饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,5),支链或不饱和时，作用时间短,（五）命名：,化学命名：,以,2,，,4,，,6,（,1H,，,3H,，,5H,）嘧啶三酮为母体,通用名：,-barbital,，,-,巴比妥、,-,比妥,根据作用时间长短分为：,长时、中时、短时、超短时四类。,（四）分类：,加氢,（六）合成方法：,以,丙二酸二乙酯,为原料,（七）临床应用：,镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,缺点：成瘾性、耐受性、安全范围,自,2001-04-09,起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。,使用受限,二,、,*,苯妥英钠,sodium,phenytoin,（一）化学名：,5,5-,二苯基,-2,4-,咪唑烷二酮钠盐,(,二）理化性质,1,、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用，钠盐水溶液不能与空气长时间接触。,2,、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制。,3,、成盐反应：与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。,苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。,(,三）体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢,主要代谢产物无活性的,5-,（,4-,羟苯）,-5-,苯乙内酰脲,约,20%,以原形由尿排出,具有,“,饱和代谢动力学,”,的特点,治疗指数低,(,四）作 用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。亦可用于,三叉神经痛,和,洋地黄,引起的心律不齐。,安息香辅酶合成,-,二苯乙醇酮的合成,二苯乙二酮的合成,苯妥英钠的合成,苯妥英钠的合成,二、卡马西平,carbamazepine,(,一）结构特点,2,个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。,具有尿素的结构,(,二）,化学命名,5,H,-,二苯并,b,，,f,氮杂卓,-5-,甲酰胺,稠环化合物的命名规则：,1,）,母环各边按顺序标以,a,b,c,。,2,）稠和环各原子按顺序标以,1,，,2,，,3.,。,3,）稠和环并稠和环数字,-,母环字母母环,注意：,以,母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反,的数字从大 到小。,(,三）理化性质,1,、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。,2,、光照条件下形成二聚体和,10,，,11-,环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。,3,、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解,，吸收,，药效,。干燥保存。,（四）代谢：在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出。,10,，,11,位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药。,（五）作用,口服从胃肠道吸收,由于水溶性差，故吸收较慢且不规则,用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,相关药物,10,位引入羰基，得到奥卡西平,(,oxcarbozepine,),奥卡西平的耐受性更好,
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