作用于微管的抗肿瘤药物的概述

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,作用于微管的抗肿瘤药物概述,抗肿瘤药物分类,1.,按药物来源、化学结构，可分为以下几类：,植物碱类：,长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等,抗代谢类：,甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷,烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类,抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等,激素类：,甲地孕酮,、,芳香化酶抑制剂等,抗肿瘤药物分类,2.,根据药物作用的周期或时相特异性,细胞周期非特异性药物（,CCNSA,）：烷化剂和抗生素类,细胞周期特异性药物（,CCSA,）：,阿糖胞苷,抗肿瘤药分类,3.,按药理作用机制分为以下几类：,干扰核酸生物合成的药物：,甲,氨蝶呤、,氟尿嘧啶（,5-FU,）,直接影响,DNA,结构与功能的药物：,烷化剂、拓扑异构酶抑制剂,干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物：,放线菌素,D,、柔红霉素,影响激素平衡的药物：,雌、雄激素类；糖皮质激素类,干扰蛋白质合成与功能的药物,干扰蛋白质合成与功能的药物,1.,干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类,2.,影响氨基酸供应的药物：,L-,门冬酰胺酶,3.,微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等,微管：存在于所有真核细胞的细胞质中，,是由,微管蛋白和,微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。,微管作用：,参与细胞形态的维持，细胞内运动和细胞分裂。,分裂期：微管微管蛋白纺锤体（微管解聚）,分裂末期：纺锤体微管（微管聚合）,微管类抗肿瘤药物,抑制微管聚合（促解聚）抑制微管解聚（促聚合）,抑制微管聚合药物,秋水仙碱,(Colchicine),及相关化合物,(,角秋水仙碱、异秋水仙碱类似物,),鬼臼毒素,(Podophyllotoxin),及其类似物,喜树碱,(Combrestastatins),鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合，但其主要作用是抑制,DNA,拓扑异构酶，目前已归类为,拓扑异构酶抑制剂,抗肿瘤药物。,抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现,抑制微管形成和抑制微管解聚的双重作用。,长春花碱,(Vinblastine),及其类似物,抑制微管解聚药物,紫杉醇,(paclitaxel,，商品名为,Taxo1),及其类似物,埃博霉素,(Epothilones),紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分解，同时阻断细胞分裂周期中的,G2,和,M,期，导致细胞死亡，从而抑制肿瘤生长。,代表药物：紫杉醇、多西他赛,紫杉醇类,紫杉醇毒理学研究,试验,名称,剂量,mg/kg,给药,频率,毒性反应,组织学检查,大鼠,急毒,38,Iv,单次,Retic,、,WBC,（药后,4-5,天）,高剂量组,2/10,死亡,胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内淋巴组织衰竭、精子生成障碍,50,85,大鼠,1,个月,毒性,1,Iv,5d/,次,共,6,次,3.3,RBC,10,RBC,、,HGB,、,PLT,、,retic,、,neut,胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不良，,睾丸附睾萎缩,（不可恢复）,大鼠,6,个月,毒性,0.3,Iv,7d/,次,共,27,次,1,3.3,RBC,、,HGB,、,HCT,、,WBC,胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓再生不良,对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统无毒作用剂量为,1mg/kg/,次,紫杉醇类,生殖毒性,一般生殖毒性试验研究：,0.1,、,0.3,、,1.0mg/kg/,日。,胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：,0.15,、,0.3,、,0.6mg kg/,日。,大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：,0.1,、,0.3,、,1.0mg/kg,。,结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变,如体重增长减慢,摄食量减少,受孕率降低等,对仔鼠的某些发育指标也有一定影响,如出毛、门齿萌出时间延迟,体重增长减少等,但无致畸胎作用,这为该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据。,紫杉醇类,植物提取量有限，价格比较昂贵,溶解度差，生物利用度低,由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻,(Cremophor EL),与无水乙醇作为混合溶媒的。,紫杉醇应用存在的问题,紫杉醇类,该该制剂存在的主要问题是：,溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。,稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至,0.3-1.2g/L,时，若超过,24h,，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。,配伍变化：临床常用的,60,种药物与紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。,紫杉醇类,为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。,提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的,Cremophor EL,。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。,将紫杉醇制成靶向制剂，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。,目前一般采用脂质体、微球、脂质微球,/,囊、乳剂和毫微球等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。,但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理想等缺点。,紫杉醇类,脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。,白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶剂。,胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体级别的粒子。,紫杉醇类,名称,用法用量,不良反应,紫杉醇注射液,商品名,-,泰素,单药剂量为,135-200mg/m2,，,在,G-CSF,支持下，剂量为,250mg/m2,。联合用药剂量为,135-175mg/m2,，每,3,周重复，共,4,个周期。,中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓神经毒性肌肉痛,/,关节痛,ALT,，,AST,，,ALP,增高恶心,/,呕吐腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应脱发,注射用紫杉醇（白蛋白结合型）,商品名,-,凯素,260mg/m2,，静滴,30min,，,3,周给药,1,次,中性粒细胞减少过敏反应血压下降和心动过缓,呼吸困难,肌肉痛,/,关节痛神经毒性,Tbil,，,AST,，,ALP,增高,肌酐升高,恶心,/,呕吐、腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应、,皮疹,注射用紫杉醇脂质体,商品名,-,力扑素,135-175mg/m2,，注入,250-500ml,葡萄糖溶液中，静脉滴注,3,小时。,中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓神经毒性肌肉痛,/,关节痛,ALT,，,AST,，,ALP,增高恶心,/,呕吐、腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应,脱发,多西他赛注射液,商品名,-,泰索帝,多西他赛的推荐剂量为,70-75mg/m2,，静脉滴注,1,小时，每三周一次。,中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓神经毒性肌肉痛,/,关节痛,ALT,，,Tbil,增高恶心,/,呕吐、腹泻注射局部反应皮肤反应：红斑，皮疹,体液潴留，心包积液、腹水等,注：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明预防过敏反应和体液潴留。,紫杉醇类,埃博霉素类,埃坡霉素（,epothilone,，,Epo,）是纤维素堆囊菌（,Sorangium cellulosum,）分泌的一类,16,元环的内酯类化合物。作用机制类似于紫杉醇，但结构简单、易于合成且水溶性好等受到人们的关注。,2007,年,10,月,16,日，美国,FDA,批准埃博霉素的内酰胺类似物,伊沙匹隆,(Ixabepilone),在美上市，用于治疗乳腺癌。,伊沙匹隆,剂量为,40mg/m2,，静脉滴注,3,小时以上，每,3,周给药,1,次。某些患者转氨酶，转氨酶，或胆红素升高时应减少剂量。使用前需服用拮抗剂以预防过敏反应。,埃博霉素类,最常见的不良反应,是外周感觉神经病变，疲劳乏力，肌肉,/,关节痛，脱发，恶心，呕吐，腹泻，口腔炎,/,黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（,20%,）。,发生在联合治疗：手足综合征，厌食，腹痛，指甲疾病，便秘（,20%,）。,与药物有关的血液异常：包括中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血，血小板减少症（,40%,）。,埃博霉素类,毒理学研究,体外人淋巴细胞试验未见致畸作用，微生物诱导实验未见诱导突变作用,小鼠每日剂量,0.625mg/kg,可出现致畸作用，每日剂量,0.2mg/kg,对生殖系统无影响。,小鼠单剂量,静注,60-180mg/m2,5-14,天后死亡。毒性主要表现在胃肠、骨髓、淋巴、外周神经及雄性生殖系统。,狗,静注,100mg/m2,可出现明显毒性，包括严重的胃肠毒性及,3,天后死亡病例出现。,埃博霉素类,公司名称,药物名称,施贵宝公司,埃博霉素,B,的半合成类似物,BMS-310750,诺华公司（,Novartis,）,埃博霉素,B,和,ABJ879,罗氏（,Roche,）公司,埃博霉素,D(KOS-862,和,KOS-1584),拜耳先灵（,Bayer Schering,）公司,Sagopilone(ZK-EPO),目前进入临床试验的几种埃博霉素类化合物有：,正在试验治疗肺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、淋巴癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌等适应症的临床效果。,埃博霉素类,长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制,RNA,多聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的运转。,代表药物：长春新碱、长春地辛、长春瑞滨,长春碱类,名称,用法用量,不良反应,注射,用硫,酸长,春新,碱,成人剂量,1,2mg(,或,1.4mg/m2,）年龄大于,65,岁者，最大每次,1mg,。儿童,75g,kg,或,2.0mg/m2,每周,1,次静脉注射或冲入。,剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。骨髓抑制和消化道反应较轻。有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。可见脱发，偶见血压的改变,注射用硫酸长春地辛,单一用药每次,3mg/m2,，每周一次，连续用药,3,次为一周期。生理盐水溶解后缓慢静脉注射，亦可溶于,5%,葡萄糖缓慢静脉滴注（,6,12,小时）。,骨髓抑制：最常见的为白细胞降低，其次为血小板降低，对,血红蛋白,有一定影响。,胃肠道反应：轻度食欲减低，,恶心和呕吐,。神经毒性：可逆性的,末梢神经炎,较长春新碱轻，可有,腹胀,、,便秘,。有生殖毒性和致畸作用：孕妇不宜使用。有局部组织刺激反应：可引起,静脉炎,，应避免漏出血管外和溅入眼内。,注射用酒石酸长春瑞滨,静脉注射。首次剂量,2.5mg,，最大量,5mg,，以每分钟,1,2mg,速度注入，根据需要及耐受程度,5,分钟重复一次，总量不超过,10,15mg,。,神经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良反应较多。疲乏和眩晕占,10%,，抑郁占,5%,，其他有头痛、失眠、多梦；,心血管：气短和心动过缓占,3%,，其他有肢端冷、雷诺现象、心力衰竭；呼吸系统：肺内哮喘不到,1%,；胃肠：腹泻占,5%