儿童血液肿瘤深部真菌病的诊断与治疗方建培

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,儿童血液肿瘤深部真菌病的诊断与治疗,中山大学附属第二医院儿科,方建培,2009-12-17,提高儿童肿瘤治愈率的措施,优化化疗方案,支持治疗,:,成分输血,;G/GM-CSF;TPO/IL-11;IVIG;,全环境保护,;,营养,感染的预防和治疗,:,细菌、病毒、支原体、结核菌,真菌,并发症的预防和治疗,护理、康复治疗,感染的预防和治疗,-,真菌,深部真菌病（又称侵袭性真菌感染,IFI,）已成为威胁儿童血液肿瘤生存和影响原发病治疗的重要并发症,一,.,儿童血液肿瘤,IFI,的危险因素,反复化疗,免疫抑制剂的大量及长期的使用,深部静脉插管的广泛使用,广谱抗生素的应用,多种抗生素的联用,ANC,1x10,9,/L,、持续,7,天以上，,IFI,的机会比一般病儿高,4,倍,二,IFI,的发病率和病原菌流行病学,过去的,20,年来，,IFI,的发病率在全球范围内迅速增长,1979-2000,年美国血行感染病原体的变化,Martin G.N,Engl,J Med 2003 348:1546-1554,念珠菌属,曲霉属,70%80%,隐球菌属,镰孢菌属,赛多孢菌,接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）,深部真菌感染的病原条件致病真菌,1999,2000,2001,2002,2003,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,发生率(%),真菌感染类型的变迁,Pagano et al.Haematologica 2006;91:1068-1075,其它霉菌,曲霉菌,念珠菌,其它酵母菌,Incidence of IFI Pre-vs Post-Mortem in Allo HSCT,Chamilos,et al.,Haematologica,.2006;91(7):986-9.,30%,IFI at autopsy,(99/327),25%,(25/99),75%,(74/99),IFI Diagnosed at Autopsy,IFI Diagnosed Pre-mortem,75%of IFIs were first identified at autopsy!,Incidence of IFI Pre-vs Post-mortem in AML,Pre-mortem,At Autopsy,6.5%,8.0%,7.9%,19.0%,1,2,Need to Better Identify IFI At an Earlier Stage,各种侵袭性真菌感染的破坏性,Pagano et al.Haematologica 2006;91:1068-1075,病例数,伤亡率,病例数,曲霉菌,接合菌,镰刀霉,念珠菌,隐球菌,毛孢子菌,0,100,200,300,400,42%,61%,53%,33%,50%,29%,三临床表现：,深部真菌病感染中以,呼吸道真菌感染最常见,，其次是中枢神经系统，消化系统，泌尿系统及真菌血症,不同部位的真菌,IFI,各具特点,呼吸系统真菌感染,念球菌或者曲霉菌感染引起，其临床表现与细菌，病毒感染引起的普通肺炎基本相似，缺乏特异性,CT,具有相对特征性影像学表现,四,.,病原体检测,-,GM,实验,用于曲霉菌抗原的检测。可查血液、,CSF,或支气管肺泡灌洗液,GM,的敏感度为,30,80%,，特异性为,90,缺点是有一定的假阳性，而且不能区别感染和定植。,目前主张与,CT,一起联合应用，可提高诊断率,四,.,病原体检测,-,G,实验,检测真菌细胞璧中,1,，,3,D,葡聚糖,G,实验的敏感率高于,GM,实验，特异性低，,又有较高的假阳性，所以，其临床诊断意义受限,优点是对卡氏肺囊虫有一定的诊断价值,四,.,病原体检测,-,分子生物学技术,真菌的酶切图谱检测,PCR,检测,定量,PCR,检测,基因芯片,四,.,病原体检测,-,病理,是确诊的依照,不同的病原菌其病理改变特点,:,念珠菌病：急性或慢性炎症改变,曲霉菌病：引起血栓性改变，新月状改变，大量菌丝 形成团块，形成特异性的曲霉球,毛霉菌病,:,血栓性改变,组织胞浆菌和着色真菌病：呈非化脓性肉芽肿改变,隐球菌病：病理改变甚微,组织、细胞学、血培养阳性,脑脊液隐球菌镜检或抗原阳性,确诊,proven,宿主因素,临床特征,真菌学,拟诊,probable,宿主因素,临床特征,无,疑诊,possible,宿主因素,无,无,不确定,Not classified,2007 EORTC/MSG,IFI,尚未出现,IFI,不能排除,IFI,不能排除,IFI,明确,预防,治疗,确诊,治疗,经验,治疗,抢先,治疗,五,.,诊断,六,.,鉴别诊断的重要性,附：我院儿科血液肿瘤病区出现的,3,个病例,病例,1,肺部细菌性感染,?,患儿,9,岁，男性,确诊“急性淋巴细胞白血病,L1,B-ALL,高危”,予“,VDLD+CAM”,方案化疗，过程顺利，之后出现骨髓抑制，白细胞下降，并发肺部真菌感染,患儿黄,XX,，男,7,岁，,2007,年,3,月,29,日入院,诊断为,ALL-L2,，,B-ALL,IR,VDLDex,方案第,4,周发热，血培养为链球菌，予泰能,+,他格适治疗，热退，第,5,天再发热，,WBC 0.210,9,/L,诊断为肺部真菌感染，予科赛斯抗真菌治疗，,3,天后热降，但,WBC,仍,0.2,0.310,9,/L,，第,5,天突然出现头痛、抽搐、呕吐真菌性脑炎,?,病例,2,肺炎合并脑炎,患儿蔡,XX,，男，,5,岁，,2008,年,4,月,2,日入院,诊断为,ALL-L2,，,B,细胞伴髓系表达，,d15 BM M3,定为,HR,5,月,9,日,VDLDex,结束，,5,月,10,日患儿开始发热肺部感染？,病例,3,真菌性肺炎,?,六治疗,根据不同的诊断层面，开展相应的治疗措施,（一）预防治疗,对,IFI,高危人群，预先使用抗真菌药物,药物,:,氟康唑，伊曲康唑,（二）拟诊治疗,(,经验性治疗,),宿主因素,不明原因发热，广谱抗生素治疗,7,天无效，或者起初有效但,3,7,天后再出现发热,经验性治疗一般选用抗菌谱广的抗真菌药物，如伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净及两性霉素,B,（三）抢先治疗,近年来主要进展之一,指针对临床诊断,IFI,的积极治疗措施。其药物的应用应依据推测的可能的致病菌，综合药物价值,/,效能比及病人的具体情况选择,应足量，足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发,可选择伊曲康唑，两性霉素,B,氟康唑，伏立康唑和卡泊芬净,（四）确诊后治疗,指针对确诊,IFI,的患者进行的治疗,由于确诊后病原菌明确，可根据真菌种类，药物抗菌谱，价值,/,效能比及病人的具体情况选择用药。,（五）儿童,IFI,药物治疗中应注意的问题,1.,各类抗真菌药作用机制、位点及真菌药物的类型,米卡芬净,卡泊芬净,阻断细胞,1,3-D-,葡聚糖的合成,两性霉素,B,与细胞膜上的麦角醇结合，,破坏细胞膜通透性,伏立康唑,伊曲康唑 酮康唑,氟康唑,阻断细,胞色素,P450,的催化下生成,14-,去甲基羊毛醇,阻断麦角醇的合成,5-FC,阻止,DNA,和蛋白质的合成,核酸合成,DNA,合成,羊毛甾醇,麦角醇,RNA,合成,蛋白质合成,细胞壁,细胞膜,各类抗真菌药作用机制及位点,作 用 机 理 分 类,代表性类别,代表性品种,作用于细胞膜,麦角固醇结合剂,多 烯 类,两性霉素,B,作用于细胞壁,-1,，,3,葡聚糖合成酶抑制剂,棘白菌素类,卡泊芬净,米卡芬净,作用于细胞膜,固醇,14-,去甲基酶抑制剂,唑 类,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,作用于细胞核,抑制,RNA,、,DNA,合成,氟胞嘧啶类,5-,氟胞嘧啶,（五）儿童,IFI,药物治疗中应注意的问题,2,临床疗效与药物选择,不同种属真菌，同一真菌感染部位不同，其选择的药物种类可能不同。例如：念珠菌常可选氟康唑，伊曲康唑，两性霉素,B,，卡泊芬净。但念珠菌脑炎应首选伊曲康唑，伏立康唑。曲霉菌可选伊曲康唑，伏立康唑等，也可选卡泊芬净，两性霉素,B,适应症,适应证,两性,霉素,B,卡泊,芬净,伊曲康唑,氟康唑,伏立康唑,念珠菌病,曲霉菌,隐球菌,毛霉菌,足放线病菌,镰刀菌,3,药物副作用和用法特点,-,两性霉素,B,用法与用量：静脉给药，其起始剂量为,0.1,0.3mg/kg.d;,治疗量为,0.5,1.0mg/kg.d.,注意事项,:,(1),严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，在肾功能显著下降的情况下应予以减量，并应避免与其他肾毒性药物合用。,(2),输液中的发热反应,3,药物副作用和用法特点,-,两性霉素,B,脂质体,用法与用量：起始剂量,0.5mg/kg.d,，治疗剂量为每天,3mg/kg,，静脉输注的时间不应少于,1h,。,注意事项：该药肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监测肾功能。,3,药物副作用和用法特点,-,伊曲康唑,用法与用量：治疗：第,1.2,天,4-6mg/kg/,次，,q12h,，静脉滴注，第,3,14,天，,4-6mg/kg/d,，,Qd,，输液时间不得小于,1,小时，之后序贯使用口服液,4-6mg/kg/,次，,Bid,，直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。预防：每天,5mg/kg,，疗程为,24,周,注意事项,:,(1),监测肝功能，,(2),不得与其他肝毒性药物合用，,(3),静脉给药不得与其他药物采用同一通道。,(4),与经肝,P450,酶系代谢的药物合用时常发生相互作用。,3,药物副作用和用法特点,-,卡泊芬净,用法与用量：第一天,70mg/m,2,。以后每天,50mg/m,2,输液时间大于,1,小时，疗程依患者的病情而定,注意事项：对严重肝功能受损的患者应避免用药，本品副作用较少,3,药物副作用和用法特点,-,伏立康唑,用法与用量：负荷剂量：静脉给予,6mg/kg,，每,12h1,次，连用,2,次。输注速率不得超过每小时,3mg/kg,，在,12h,内输完，输液浓度不得超过,5g/L,。维持剂量：静脉给予,4mg/kg,，每,12h1,次。,注意事项,(1),中至重度肾功能不全者不用。,(2),视觉障碍的比例可达到,30%,以上。,(3),亦可发生药物间相互作用。,4,联合治疗：,联合治疗的必要性,单药治疗失败或不能耐受,多部位，多株耐药真菌感染的增多；,为扩大经验性治疗中抗真菌谱覆盖范围并增强疗效,4,联合治疗：,从药物作用机制考虑，较为可能的方案有两性霉素,B,与棘白菌素类的联合，唑类与棘白菌素类的联合,由于目前缺乏药代动力学资料和强有力的临床研究，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不确定，疗程的不确定以及适应症的不确定等,谢谢,