肾上腺皮质激素类药物讲解

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,30.,肾上腺皮质激素类药物,Adrenocortical Hormones,2,本章内容,1,、肾上腺皮质激素概况,2,、糖皮质激素,2-1,糖皮质激素的生物学作用,2-2,糖皮质激素的药理作用,2-3,糖皮质激素的临床应用,2-4,糖皮质激素应用的不良反应,3,、盐皮质激素,4,、,皮质激素抑制药,3,Adrenocortical Hormones,垂体、下丘脑、内分泌器官,4,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。,肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,5,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质：,球状带：盐皮质激素,(Mineralocorticoids,MC),束状带：糖皮质激素,(Glucocorticoids,GC),网状带：性激素,(sex hormones),6,Adrenocortical Hormones,【,化学结构及构效关系,】,1,、共同的结构特点：,C,3,有酮基，,C,4-5,有双键，,C,17,上的二碳侧链,(,即,C,20,羰基和,C,21,羟基,),为生理活性所必需。,7,Adrenocortical Hormones,【,化学结构及构效关系,】,2,、盐皮质激素的结构特点：,C,17,上无羟基，,C,11,无氧（,11-,去氧皮质酮）,或有氧但与,C,18,醛基形成内脂环（醛固酮）。,3,、糖皮质激素的结构特点：,C,17,上有羟基，,C,11,位有酮基或羟基。,8,O,1,2,3,4,5,6,A,7,8,9,10,19,B,11,12,13,14,C,15,16,17,18,D,C,CHOH,=,O,20,21,OH,=,O,Adrenocortical Hormones,C,1-2,为双键,以及,C,6,引入,-CH,3,则抗炎作用增强,水盐代谢作用减；,C,9,引入,-F,，,C,16,引入,-CH,3,或,-OH,则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,9,Adrenocortical Hormones,10,糖皮质激素的分泌受,下丘脑,-,垂体前叶,-,肾上腺皮质轴,(hypothalamo-pituitary-adrenal axis,HPAa),的调节。,CRH,由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进,ACTH,的合成和分泌。,11,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,12,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜,12,时血浓度最低，凌晨渐升高，上午,8-10,时最高，此节律性变化受,ACTH,影响。,0,10,8,12,4,16,20,24,t,（,h,）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,13,Glucocorticoids,GC,【,体内过程,】,脂溶性高，,p.o,、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；,氢化可的松,：,p.o.1,2h,高峰，维持,8,12h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用；,蛋白结合率,90%,（,80%,与皮质激素转运球蛋白,CBG,）,，肝病时,CBG,，作用；,肾病时，蛋白排出，,CBG,，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。,按其作用时间长短，分为三类。,14,Drugs,Metabolism on electrolyte and water,（,rate,）,Metabolism on carbohydrate,（,rate,）,Anti-inflammation,（,rate,）,hydrocortisone,cortisone,prednisone,prednisolone,methylprednisolone,dexamethasone,betamethasone,fludrocortisone,fluocinolone,1.0,0.8,0.6,0.6,0.5,0.1,0.1,125,100,1.0,0.8,3.5,4.0,11,20,11,10,1.0,0.8,3.5,4.0,5.0,30,25,35,12,40,The comparison of Glucorticosteroids,15,Glucocorticoids,GC,【,生理作用,】,1,、糖代谢,2,、蛋白质代谢,3,、脂肪代谢,4,、对水盐代谢的影响,5,、对血细胞生成与破坏的影响,6,、对血管反应的影响,7,、在应激反应中的作用,16,Glucocorticoids,GC,【,生理作用,】,1,、,糖代谢,（,carbohydrate metabolism,）,促进糖原异生（,gluconeogenesis,），,减慢葡萄糖分解为,CO,2,的氧化过程，,减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，,从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,17,Glucocorticoids,GC,【,生理作用,】,2,、,蛋白质代谢,（,protein metabolism,）,促进蛋白质分解；,大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成,负氮平衡,，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,18,Glucocorticoids,GC,【,生理作用,】,3,、,脂肪代谢,（,fat metabolism,）,加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。,脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素有关。,19,Glucocorticoids,GC,【,生理作用,】,4,、,水和电解质代谢,（,water and salt metabolism,）,糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。,增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。,糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。,20,Glucocorticoids,GC,【,生理作用,】,nucleic acid metabolism,5.,对血细胞生成与破坏的影响,：,增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。,6,、,对血管反应的影响,：,提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。,21,Glucocorticoids,GC,【,生理作用,】,7,、,在应激反应中的作用,：,环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为,应激反应,。,在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。,increase resistance to stress,22,Glucocorticoids,GC,【,药理作用,】,1,、抗炎作用,Anti-inflammatory action,2,、免疫抑制作用,Immunosuppression,3,、抗毒作用,Anti-endotoxin,4,、抗休克作用,Anti-shock,5,、对血液成分的影响,6,、中枢作用,7,、其它作用,23,Glucocorticoids,GC,【,药理作用,】,1,、抗炎作用,超生理剂量。强大。,早期：改善红、肿、热、痛症状；,后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。,24,Glucocorticoids,GC,【,抗炎作用机制,】,（,1,）,抑制致炎物质的产生和释放,：,PG,；白三烯（,LT,3,）；组胺；缓激肽；,5-HT,。抑制粘附分子及趋化因子的表达。,（,2,）,调节细胞因子产生,：细胞因子决定炎症性质、持续时间。,抑制致炎细胞因子：白介素,1-8,、,11-13,，,TNF,、干扰素,诱导抗炎细胞因子：诱导,IL-10,，,IL-1ra,的生成。,（,3,）,抑制一氧化氮合酶,(NOS),活性,NO,，渗出、水肿、损伤减轻。,25,前列腺素的代谢,膜磷脂,花生四烯酸,血小板活化因子,PAF,12HETE,12,羟二十碳,四烯酸,LIPOXIN,脂氧素,环内过氧化物,5HPETE,PGI,2,PGF,2,PGD,2,PGE,2,LTA4(,白三烯,),LTB,4,LTL,4,TXA,2,(,血栓素,),甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,磷脂酶,A,2,脂氧酶,环氧酶,cox,5,脂氧酶,15,脂氧酶,TXA,2,合成酶,前列腺素合成酶,26,Glucocorticoids,GC,【,药理作用,】,2,、,免疫抑制及抗过敏作用,抑制病理性免疫疾病,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；,抑制淋巴细胞,DNA,、,RNA,及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少；,诱导淋巴细胞凋亡；,干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；,干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。,治疗量,抑制细胞免疫；,大剂量,抑制体液免疫。,抗过敏机制：,免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、,5-HT,等，,GC,可减少过敏物的释放。,27,Glucocorticoids,GC,【,药理作用,】,3,、,抗毒作用,糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。,4,、,抗休克作用,抗炎、抗毒、免疫抑制,的结合效果。,28,感染原或细菌的内毒素,刺激中性粒细胞,释放内热原,进入中枢,影响体温调节中枢,发热,致热源与发热,糖皮质激素,糖皮质激素,29,Glucocorticoids,GC,【,抗休克作用机制,】,扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；,降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（,myocardio-depressant,factor,MDF,）的形成；,30,Glucocorticoids,GC,【,药理作用,】,5,、对血液成分的影响 中性白细胞增多、,红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加、,淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少。,31,Glucocorticoids,GC,【,药理作用,】,6,、中枢作用,糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,32,Glucocorticoids,GC,【,药理作用,】,7,、其他作用,(1),胃肠道：胃液分泌，食欲，促消化；大剂量诱发溃疡。,(2),对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。,(3),退热作用,抑制体温中枢对致热原的反应；,稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。,用于,严重中毒性感染,（肝炎、伤寒、败血症）。,33,Glucocorticoids,GC,【,作用机制,】,糖皮质激素抗炎作用的基本机制是,基因效应,。糖皮质激素（,GCS,）与靶细胞胞浆内的,糖皮质激素受体（,GR cytosolic glucocorticoids receptors,）,相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,34,COOH,H,2,N,Zn,2,调节区，,活化基因转录,DNA,结合区,铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。,激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图,35,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素,1,合成增加,抑制磷脂酶,A,2,GCS,GR,Hsp90,36,Glucocorticoids,GC,【,临床应用,】,1,、替代疗法,2,、严重感染,3,、自身免疫性疾病和过敏性疾病,4,、休克,5,、血液病,6,、局部应用,37,Glucocorticoids,GC,【,临床应用,】,1.,替代疗法,（皮质功能不全）；,2.,严重感染或炎症,：中毒性菌痢，暴发性流脑等；,目的：缓解症状，消除有害反应；,注意：合用足量抗生