医学免疫学-11[APC]

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Nature Cell Biology,6,188(2004,),1,第,十一,讲,抗原提呈细胞,及抗原的处理和提呈,抗原提呈细胞及抗原的处理和提呈,第一节 抗原递呈细胞的种类和特点,第二节,抗原的处理和提呈,一、,MHC,类分子途径（内源性,）,二、,MHC,类分子途径（外源性,）,三,、,非经典抗原递呈途径（交叉递呈现象）,四、脂类抗原的,CD1,分子递呈途径,3,抗原递呈细胞,Antigen-presenting cell,APC,能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给淋巴细胞的一类细胞。,专职,APC,1,、树突状细胞（,DC,）,2,、单核,/,巨噬细胞（,M,）,3,、,B,淋巴细胞,特点,组成性表达,MHC,类分子递呈抗原,表达,CD80,（,B7-1,）等共刺激分子,4,抗原递呈细胞,5,抗原递呈细胞的电镜照片,6,抗原递呈细胞,非专职,APC,内皮细胞、上皮细胞、间质细胞、成纤维细胞、胶质细胞,等等,病原体感染细胞或肿瘤细胞,靶细胞,通常不表达,MHC,类分子,与炎症反应的发生和某些自身免疫病的发病机制有关,7,抗原递呈细胞（小结）,8,一、树突状细胞,dendritic,cells,，,DC,Steinman 1973,形态呈树突样,具有一些相对,特征性表面标志,抗原提呈能力,最强,激活初始,T,细胞增殖，是免疫应答的,始动者,9,dendritic,cells,，,DC,10,1,、类型与特点,根据来源分类,髓系,DC,淋巴系,DC,根据分化成熟程度分类,非成熟,DC,成熟,DC,根据组织分布的分类,11,髓系,DC,和淋巴系,DC,12,未成熟,DC,和成熟,DC,的比较,非成熟,DC,成熟,DC,Fc,受体的表达,+,/+,甘露糖受体的表达,+,/+,MHCII,类分子的表达,半衰期,细胞膜表面数目,约,10,小时,10,6,大于,100,小时,7,10,6,共刺激分子的表达,/+,+,抗原摄取、加工、处理的能力,+,/+,抗原提呈的能力,/+,+,迁移的倾向性,炎症组织,外周淋巴组织,主要功能,摄取、加工、处理抗原,提呈抗原,13,未成熟,DC,摄取抗原物质的方式,1,、吞饮,（,macropinocytosis,）,2,、受体介导的内吞,通过表面受体识别和吞噬抗原（,Fc,R,和甘露糖受体等）,3,、吞噬,4,、表面捕获,未成熟,DC,成熟,DC,摄取、加工抗原能力强,高表达,MHC II,和协同刺激分子,抗原,14,并指状,DC,（,interdigitating,cell,IDC,）,间质性,DC,（,interstitial DC,）,胸腺,DC,（,thymic,DC,）,隐蔽细胞（,veiled cell,）,外周血,DC,（,peripheral blood DC,）,滤泡,DC,（,follicular DC,，,FDC,）,不成熟,DC,DC,迁移形式,参与,T,细胞的阴性选择,朗格汉斯细胞（,Langerhans,cell,LC,）,成熟,DC,根据组织分布的分类,15,骨髓,DC,前体,血流,非,淋巴组织,分化,非成熟,DC,定居,上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿,道管、气道以及实质脏器的间质,具有很强的摄取、处理和加工,抗原的能力，但提呈抗原能力弱,细胞因子和抗原刺激下,DC,细胞成熟并迁移进入局部淋巴结（迁移期）,摄取、处理和加工抗原的能力变弱,，但提呈抗原能力逐渐增强（成熟期,）,髓系,DC,的分化、发育和迁移,16,并指状,DC,：,来自朗格罕细胞,17,并指状,DC,的特征,（淋巴结,DC,）,、,来自朗格罕细胞,、分布在,淋巴结深皮质区,的,T,细胞富含区,、将抗原多肽,-MHC,分子复合物递呈给,T,细胞,、高表达,MHC-II,和,MCH-I,分子、,B7,、粘附分子,、摄取、处理、递呈抗原,是,T,细胞的抗原递呈细胞，在激发童贞,T,细胞的初次免疫应答中起关键作用,18,滤泡,D,C,19,滤泡,DC,的特征,、来源于骨髓,、分布在生发中心（淋巴结、脾脏、粘膜相关淋巴组织的淋巴滤泡）的,B,细胞富含区,、不表达,MHC II,类分子，有丰富的,FcR,、,CR1,、是,B,细胞的抗原递呈细胞,、与记忆性,B,细胞的产生有关,20,滤泡,DC,经,B,细胞将抗原递呈给,Th,细胞,滤泡,DC,（,FDC,）通过高表达的,FcR,和,C3bR,捕获和浓缩抗原，把未经加工处理的抗原递呈给,B,细胞；再由,B,细胞加工处理后递呈给,Th,细胞。,B,21,2,、,DC,的膜表面分子,（,1,）表面标志,CD1a,、,CD11c/12,、,CD83,分子可作为,人,DC,特异性标志,MHC,类分子及,类分子,CD80,和,CD86,、,CD40,、,CD1,以及粘附分子,特异性结合病原微生物的受体及,FcR,(2),分泌多种细胞因子,IL-1,、,IL-6,、,IL-12,、,TNF-,、,IFN-,等,22,3,、,DC,的生物学功能,、抗原递呈,启动免疫应答,向,T,细胞递呈抗原,抗原肽,-,类分子复合体递呈,初始,T,细胞,脂类抗原,-CD1,分子 递呈,NKT,细胞,向,B,细胞提供抗原,完整的抗原分子,B,细胞,、调节免疫应答,和诱导,T,细胞亚群的分化,分泌多种细胞因子，调节免疫细胞的分化、发育、活 化及移行等,诱导免疫耐受,:,阴性选择,23,二、单核,/,巨噬细胞,M,吞噬、处理,抗原性异物,形成多肽,-MHC,类分子,捕获抗原并滞留在细胞表面,复合体，移到细胞表面,被,T,细胞识别并结合,M,被,B,细胞识别,补体受体,Fc,受体,24,三、,B,细胞,特点,：,1,、持续表达,MHC,类分子,2,、摄取抗原后才表达,CD80,和,CD86,3,、摄取抗原的方式：,BCR,途径（内吞）,浓缩,Ag,（,Ag,浓度低）,非特异性胞饮,仅,激活,Th,4,、,B,细胞表达抗原肽,-MHC,类分子复合物有效的递呈抗原给,CD4,+,Th,细胞,重要的,免疫活性细胞和专职抗原递呈细胞,25,B,细胞递呈抗原的过程,特异性蛋白抗原表位（,B,细胞决定簇）,BCR,（,B,细胞）,B,细胞,内吞,、降解处理,多肽片段（相当于,T,细胞决定簇）,MHC,类分子,结合,CD4+T,细胞,抗原肽,-MHC,类分子复合物,26,抗原提呈细胞及抗原的处理和提呈,第一节 抗原递呈细胞的种类和特点,第二节,抗原的处理和提呈,一、,MHC,类分子途径（内源性,）,二、,MHC,类分子途径（外源性,）,三,、,非经典抗原递呈途径（交叉递呈现象）,四、脂类抗原的,CD1,分子递呈途径,27,抗原递呈,抗原递呈,（,antigen presenting,）,指抗原递呈细胞将抗原,加工处理（,antigen processing,）,、,降解为,多肽,片段，并与,MHC,分子结合为,抗原肽,-MHC,分子复合物,，而转移至细胞表面，并与,T,细胞表面的,TCR,结合,，从而被,递呈给,T,淋巴细胞,的全过程。,28,APC,（,a,）,内化抗原,抗原,（,b,）,加工处理抗原,（,C,）,经处理的抗原肽与,MHC,分子结合后表达于,APC,表面，递呈给,T,细胞,T,TCR,对抗原肽,-MHC,分子复合物的识别,抗原递呈,29,外源性抗原和内源性抗原的区别,内源性抗原,endogenous antigen,外源性抗原,Exogenous antigen,合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的蛋白、胞内某些自身正常成分,在细胞内合成，在胞质内加工的抗原,被,吞噬的细胞、细菌或某些自身成分,来源于细胞外，进入,内体,加工的抗原,30,外源性和内源性抗原的产生,31,一、,MHC,类分子途径（内源性,）,胞内感染生物编码的蛋白分子、肿瘤蛋白抗原、细胞正常蛋白分子,内源性抗原,内源性抗原经蛋白酶体降解成肽段，由抗原多肽转运体（,TAP,）转运到粗面内质网，并与,MHC,类分子形成多肽,MHC,类分子复合体，再经高尔基氏体转移到细胞膜表面递呈给,CD8,Tc,细胞，所以,CD8,Tc,细胞识别抗原受,MHC,类分子的限制,。,32,内源性,抗原的加工、递呈过程,胞浆内合成的蛋白抗原,被,LMP,降解成,8,12,个,aa,肽段,TAP,将其转运到粗面内质网,结合,MHC,类分子成复合体,经高尔基体,递呈给,CD8+Tc,细胞,移至细胞表面,MHC,类分子,-,抗原肽复合体,33,内源性抗原的加工处理,蛋白酶体（,proteosome,）,泛素,内源性抗原,LMP2,LMP7,低,分子量多肽,（,low molecular weight peptide,）,降解为,6,-,30aa,的多肽片断,34,内源性,抗原的加工、递呈过程,tapsin,Calnenix/calreticulin,35,二,、,MHC,类分子途径（外源性,）,从细胞外摄入的抗原（异种抗原、自身抗原）,外源性抗原,外源性抗原由吞噬细胞吞噬或胞饮，在吞噬体或胞内体内降解为肽片段，与粗面内质网新合成的,MHC,类分子、变异链一起在分泌小泡中结合成复合物，进而转移到细胞表面，递呈给,CD4,Th,细胞，因此,CD4,Th,细胞识别抗原受,MHC,类分子的限制,。,36,外源性,抗原的加工、递呈过程,外源性抗原,在胞内降解成,13,18,个,aa,的肽段,MHC,类分子,-,非变异链复合体,移行到内体,/,溶酶体，形成,MC,（,MHC class II compartment),、,与非变异链解离,MHC,类分子装载肽段,形成,抗原肽,-MHC,类分子复合体,递呈给,CD4+T,细胞,37,九聚体,（,Ii,）,3,Ii,链（,Ia,相关的恒定链）,CLIP,：,恒定链多肽，是蛋白酶水解,Ii,链后形成,MIIC,（,MHC-II,类分子腔室）,MHC-DM,使,CLIP,解离，外源性抗原肽结合到,MHC,上,38,外源性,抗原的加工、递呈过程,39,自身耐受,生理情况下，许多自身蛋白成分可通过内源性抗原,MHC,类分子途径或外源性抗原,MHC,类分子途径形成自身多肽,-MHC,类或,类分子复合体表达于,APC,表面，递呈给,T,细胞。,虽然其占抗原肽,-MHC/,类分子复合体中的绝大部分，而,T,细胞并不对其产生应答，表现为,自身耐受,。,40,两条经典抗原递呈途径的比较,内、,外；,8,、,4,41,抗原肽,-MHC I,复合物,TCR,三,.,非经典抗原递呈途径,交叉递呈现象,42,三,.,非经典抗原递呈途径,交叉递呈现象,在少数情况下,病毒（疱疹病毒）、细菌（李斯特菌），许多肿瘤细胞,MHC-,类分子提呈外源性抗原,CD8,+,T,细胞,MHC-,类分子提呈内源性抗原,CD4,+,T,细胞,43,四、脂类抗原的,CD1,分子提呈途径,CD1,的特征,分五型：,CD1A,、,B,、,C,、,D,、,E,与,2m,组成二聚体；,与,MHCI/II,类分子有,30%,同源性，无多态性；,CD1,表达于专职,APC,表面,44,四、脂类抗原的,CD1,分子提呈途径,45,四、脂类抗原的,CD1,分子提呈途径,46,小结,1,、,DC,是机体免疫反应的始动者，能激活初始,T,细胞。,2,、非成熟,DC,在摄取抗原后迁移至淋巴器官，并在迁移中逐渐成熟，摄取抗原的能力下降，而抗原提呈功能增强。,3,、巨噬细胞和,B,细胞仅能刺激已经活化的或记忆性,T,细胞。,4,、外源性抗原被摄取后主要通过,MHC-II,类途径加工处理和提呈；内源性抗原主要通过,MHC-I,类途径加工处理和提呈。也存在交叉提呈现象。,47,抗原递呈的三条途径,48,