阿帕替尼临床数据解读课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,阿帕替尼临床数据解读,1,二、,研发历程,一,、药物简介,期临床研究简述,临床前研究简述,期临床研究简述,期临床研究简述,三,、结束语,目,录,药物简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片,商品名称：艾坦,分子式：,C,25,H,27,N,5,O,4,S,分子量：,493.58,作用机制：高度选择性竞争细胞内,VEGFR-2,的,ATP,结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成,2007,年,4,月经,CFDA,批准，获,得,临床研究批件（批件号,2007L00842,）,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,Phase I,Phase II,Phase III,Pre-clinical,阿帕替尼,:,肺癌（,II,期完成，,III,期总结中）,阿帕替尼,:,胃癌,阿帕替尼,:,肝癌（,II,期完成，,III,期已在开展）,阿帕替尼,:,乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）,完成临床前药理毒理,IND,资料,2006.2,获得,I,期临床批件,2007.4,I,期临床研究完成,2009.5,获得,II/III,期临床批件,2007.5,I,期临床研究启动,2011.1,2013.5,II,期（胃癌）研究完成,获批上市,2010.10,III,期（胃癌）研究启动,2008.8,2011.5,II,期（肝癌）研究启动,2009.6,II,期（胃癌）研究启动,III,期（胃癌）研究结束,2014.10,2010.3,II,期,肺癌研究启动,2004,药理毒理研究开始,阿帕替尼研发历程,Hira Lal Goel et al.,Nature Reviews Cancer.,2013;13(12):871-882,.,VEGF,增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生,VEGF,增强肿瘤侵袭和存活,能力，发挥肿瘤干细胞作用,VEGF,具有,招募调节性,T,细胞,作用，,抑制抗肿瘤免疫反应,VEGF,与肿瘤的,关系,阿帕替尼,对,VEGFR2,的活性较,VEGFR1,强,35,倍,Ferrara N,Kerbel RS.Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74.Review.,药物作用,机制,药物作用,机制,作用靶点,IC,50,（,nM,）,阿帕替尼,VEGFR-1,70,VEGFR-2,2,VEGFR-3,-,PDGFR-,537,c-kit,420,FLT-3,-,FGFR-1,10000,Hu-Lowe DD,Zou HY,Grazzini ML,et al.Clin Cancer Res.2008 Nov 15;14(22):7272-83.,阿帕替尼对,VEGFR-2,的高度选择性,阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用,细胞株,表型,IC,50,SD(M),A549,EGFR1,高表达,257.1,SK-OV-3,ErbB2,高表达,442.8,HT-29,c-Kit,、,PDGFR,中表达,142.8,MDA-MB-468,EGFR1,高表达,161.4,Swiss 3T3,PDGFR,高表达,674.2,Flt1/NIH,VEGFR1,高表达（转染）,16.83.2,KDR/N1H3T3,VEGFR2,高表达,(,转染,),4.51.7,HUVEC,VEGFR2,高表达,(,转染,),2.71.0,Data on file.,阿帕替尼对,VEGFR-2,高表达细胞株作用强,阿,帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、,NSCLC,、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用,。,药效模型,剂量,抑瘤率,人胃癌,SCG-7901,50-200 mg/kg,39.3-80.7%,人结肠癌,Ls174t,50-200 mg/kg,20.3-83.7%,人结肠癌,HCT-116,50-200 mg/kg,41-81.2%,人结肠癌,HT-29,50-200 mg/kg,37.2-74.5%,人非小细胞肺癌,A549,50-200 mg/kg,29.2-72.8%,人非小细胞肺癌,NCI-H460,100,、,200 mg/kg,43.1-78.8%,小鼠肝癌,H22,50-200 mg/kg,43.3-84.7%,小鼠,S180,肉瘤,50-200 mg/kg,60.3-69.9%,Data on file.,阿,帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼对人胃癌,SCG-7901,裸小鼠移植瘤的疗效,剂量关系明显，药效明显强于,PTK787(Vatalanib),Data on file.,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,与,L-OHP,、,5-Fu,、,ADR,或,DCX,联用，药效都明显增强。,Data on file.,药效模型,剂量,抑瘤率,人结肠癌,HT-29,阿帕替尼,ig 75mg/kg,43.1%,奥沙利铂,iv 6 mg/kg,34.1%,Apa ig 75mg/kg,L-OHP iv 6mg/kg,58.6%,人结肠癌,阿帕替尼,ig 75mg/kg,39.9%,5-,氟尿嘧啶,ip 50mg/kg,37.5%,Apa ig 75mg/kg,5-Fu ip 50mg/kg,60.1%,人,NSCLC NCI-H460,阿帕替尼,ig 75mg/kg,56.8%,阿霉素,iv 10 mg/kg,53.5%,Apa ig 75mg/kg,ADR iv 10mg/kg,82.2%,人,NSCLC NCI-H460,阿帕替尼,ig 75mg/kg,56.8%,多西他赛,iv 12mg/kg,60%,Apa ig 75mg/kg,DCX iv 12mg/kg,88.1%,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼与,DCX,联合应用对人,NSCLC,裸小鼠移植瘤的疗效,与多西他赛联用，具有明显的协同作用,Data on file.,阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究,Tissue Level of YN968(ng/ml),组织分布实验结果显示，,阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。,Data on file.,阿帕替尼临床前试验,总结,对,VEGFR-2(KDR,),具有专属选择抑制,活性,单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤,疗效,联用,细胞毒,类,药物如奥沙利铂、,5-Fu,、多西他赛、阿霉素,能,明显增,加,其,疗效,口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布,较高,有效剂量下动物耐受性,良好,临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。,期临床研究,考察耐受性、安全性,耐受性研究,考察药代动力学特征,药代动力学研究,实体瘤患者,单次给药,多次给药,食物药代,健康受试者,单次给药,多次给药,期临床研究简述,MTD/RPH2D,：,未出现,DLT,。,850mg/,天,N=6,750mg/,天,N=3,500mg/,天,N=3,250mg/,天，,N=4*,DLT,：,高血压,3,度,1,例、,4,度,1,例；手足综合征,3,度,1,例。,1000mg/,天,N=3,起始剂量,*,：,1,例患者服药后第,10,天即进展而出组，故增入,1,例。,耐受性研究,期临床研究简述,健康受试者单次给药药代动力学研究,阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为,1.7,2.3 h,；平均消除半衰期为,7.99.4 h,，可支持,qd,给药。,期临床研究简述,患者多次给药药代动力学研究,连续给药,8,天，可达稳态；,半衰期为,18.6h,，性别差异不明显；,多次给药后，蓄积不明显。,期临床研究,简述,临床,I,期药代动力学总结,口服给药后，吸收较,快,连续给药,8,天，可达,稳态,稳态下，患者半衰期为,18.6h,，可支持,QD,给,药,多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积,现象,餐前或餐后给药，对药物吸收影响,不大,期临床研究简述,胃癌,直结肠癌,肺癌,乳腺癌,鼻咽癌,肾癌,食管癌,肝癌,小肠间质瘤,左髂窝恶性神经鞘瘤,不可评价,1,7,1,1,1,0,1,1,0,0,CR,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,PR,2,2,0,0,0,1,0,0,1,0,SD,5,15,3,4,1,0,4,1,0,0,PD,1,7,1,2,0,0,0,0,0,1,未评价即死亡,3,1,0,0,0,0,0,0,0,0,ORR,（,%,）,18.1,8,0,0,0,100,0,0,100,0,DCR,（,%,）,63.6,68,75,66.7,100,100,100,100,100,0,总计,12,32,5,7,2,1,5,2,1,1,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况,期临床研究简述,序号,研究对象,主要研究者,方案设计,时间节点,1,晚期胃癌,李进,/,秦叔逵,随机双盲、平行对照、多中心,2009.05,2011.05,2,晚期,非鳞、非小细胞,肺癌,张力,随机双盲、平行对照、多中心,2010.01,2011.03,3,晚期,肝细胞,癌,秦叔逵,随机、开放、多中心,2010.08,2013.08,开展的,期临床研究目录,期临床研究,简述,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者,（,N=135,）,分层因素：,根据受试者,ECOG,评分,0,或,1,R,BSC+,阿帕替尼,750mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=90,）,BSC+,安慰剂,（,28,天为,1,周期）,（,N=45,）,随访至疾病进展,80%,中位,PFS,进行统计分析,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验,主要终点指标：,PFS,次要终点指标：,DCR,、,ORR,、,OS,、,QoL,和安全性,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌,期临床,研究,研究关键结论：,明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的,PFS,，阿帕替尼,4.7,个月,V.S,安慰剂,1.9,个月,不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌,期临床,研究,主要研究终点,:,至疾病进展时间（,Time to Progression,，,TTP),次要研究终点,:,总生存期（,OS,），客观缓解率（,ORR,），,疾病控制率（,DCR,），,AFP,，生活质量评分，安全性。,研究设计：,单臂、随机、开放、多中心研究,肿瘤药物临床研究,Simon,二阶段设计法,研究目的：,评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性,探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案,(N=121),(n=70),(n=51),阿帕替尼,750,mg,P.O.,Q.,D.,主要入选标准,无法手术和肝动脉介入治疗,未经过分子靶向治疗和系统化疗,Child-pugh,肝功能评级：,A,级；,BCLC,分期：,B,或,C,期,ECOG,评分,0-2,阿帕替尼,850 mg,P.O.,Q.D.,RANDOMIZATION,治疗晚期肝细胞癌的,期的临床,研究,组别,mTTP,（月）,mOS,（月）,850 mg,4.2,9.7,750 mg,3.3,9.8,P,值,P,0.05,P,0.05,表,1,两组的,mTTP,、,mOS,组别,第,2,周期,第,3,周期,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,850 mg,10.0,58.6,8.6,48.6,750 mg,2.0,64.7,0.0,37.3,P,值,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,表,2,第,2,周期和第,3,周期结束时两组的,ORR,及,DCR,治疗晚期肝细胞癌的,期有效性,结果,不良事件,组别,合计,不良事件,n(%),度不良事件,n(%),转氨酶升高,850mg,70,44,（,62.9,）,8,（,11.4,）,750mg,51,25,（,49.0,）,7,（,13.7,）,胆红素升高,850