X射线衍射在药学中的应用教学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,可编辑,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,可编辑,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,X-,射线晶体学在医药学中的应用,X-射线晶体学在医药学中的应用,1,X-,射线晶体学在医药学中的应用,1,微量化合物或全未知化合物的分子结构测定,2,以共晶方式存在的混合物分子结构测定,3,绝对构型测定,4,构象分析,5,氢键、盐键、配位键等的计算与分子排列规律,6,原料药中溶剂分子的确定,7,生物大分子结构分析,8,为计算机辅助药物分子设计提供起始三维结构数据。,X-射线晶体学在医药学中的应用1 微量化合物或全未知化合物的,2,1,微量化合物或全未知化合物的分子结构测定,随着分离、提取等分析技术的飞速发展,从天然产物中可获得低含量的化合物,单晶,X,射线衍射分析只需要一颗单晶体,(,约,1/4,1/6 mg,量,),就可直接使用单晶,X,射线分析技术独立完成所需的化合物的全部结构测定工作,而一般不再需要借助其它谱学,(NMR,、,MS,等,),信息。,1 微量化合物或全未知化合物的分子结构测定随着分离、提取等分,3,2,以共晶方式存在的混合物分子结构测定,共晶在固体药物样品中是常见的现象,最简单的例子是药物分子与溶剂或结晶水分子以共晶方式存在。共晶分子结构可以由异构体形成,也可以由不同结构分子形成。在药物研究中确切地了解共晶样品的组成成分,以及它们实际存在的比例是至关重要的。单晶,X,射线衍射分析技术对药物中的共晶样品可以给出准确、定量的分析结果。,2 以共晶方式存在的混合物分子结构测定共晶在固体药物样品中是,4,Chemical&Pharmaceutical Bulletin (2008),56(4),439-442.,Different configuration,Chemical&Pharmaceutical Bull,5,Different Structure,Different Structure,6,3,分子绝对构型的测定,如无特别说明，单晶,X,射线分析给出的是分子的相对构型。,应用单晶,X,射线分析方法可获得药物分子的绝对构型。测定药物分子绝对构型常用的方法有以下几种。,应用反常散射法测定分子绝对构型,:,利用分子中所含原子,(,特别是重原子,),的,X,射线反常散射,(,色散,),效应,可以准确地测定分子构型。,3 分子绝对构型的测定如无特别说明，单晶X 射线分析给出的是,7,Principle of X-ray anomalous dispersion method,反常散射法,测定天然产物绝对构型的原理,Principle of X-ray anomalous d,8,正常条件下,结构因子,F(hkl)=,f,j,exp2,i(hxj+kyj+lzj),（,f,为原子散射因子,）,当原子上的电子被看成自由电子时，对,X-,射线的散射因子为,f,0,，散射波与入射波的相角差为固定值。,当分子中只有轻原子时，原子上的电子可被看成自由电子，衍射点的分布遵守,Friedels,定律，即,I,hkl,=I,-h-k-l,hkl,=,-h-k-l,F,hkl,2,=,F,-h-k-l,2,F,hkl,为结构因子；“,I,hkl,”,为衍射强度,.,正常条件下结构因子F(hkl)=fjexp2i(hxj,9,反常散射,不同原子对电子的束缚能力不同，重原子对电子的束缚能力强，导致了其对,X-,射线的散射能力与自由电子有所不同，散射相角也发生一定漂移，称为反常散射。,反常散射不同原子对电子的束缚能力不同，重原子对电子的束缚能力,10,在重原子存在的条件下,I,hkl,I,-h-k-l,hkl,-h-k-l,F,hkl,2,F,-h-k-l,2,F,hkl,2,=(1-x),F,hkl,2,+x,F,-h-k-l,2,式中,x,即为绝对构型因子,(Flack parameter);,当,x,趋近于,0,时，式中右边第二项趋近于,0,，此时所得的分子模型即为化合物的绝对构型；,当,x,趋近于,1,时，式中右边第一项趋近于,0,，此时所得的分子模型即为化合物绝对构型的反型。,Cu,靶辐射的反常散射能力强，而,Mo,靶辐射的反常散射能力弱,测定绝对构型因子即可获得分子的绝对构型,在重原子存在的条件下Ihkl I-h-k-l,h,11,单晶,X-,射线衍射测定天然产物绝对构型的应用方法,单晶X-射线衍射测定天然产物绝对构型的应用方法,12,当分子中含有重原子时（原子序数大于硅原子）,采用,Cuk,或,Mok,辐射，均可获得具有显著意义的绝对构型因子，从而可判断分子的决对构型，例如：,cycloartan-3,29-diol-23-one 3,29-disodium sulfate,Jiang,R.W.;et al.,J.Nat.,Prod.,2008,71,1616-1619.,Flack parameter 0.05(3),(3,S,4,R,5,R,8,S,9,S,10,R,13,R,14,S,17,R,20,R,),当分子中含有重原子时（原子序数大于硅原子）采用Cuk或Mo,13,当分子中不含重原子时,1),大,多数天然产物分子由碳、氢、氮、氧组成，不含重原子，采用反常散射能力较强的,Cuk,辐射（可将氮、氧看成较重原子），对于大部分结构，仍然可以计算出正确的绝对构型，例如,:,19-norbufenolide A,Tian et al.,Chem.A Eur.J.,2010,16,10989-10993.,当分子中不含重原子时1)大多数天然产物分子由碳、氢、氮、氧,14,2),与已知构型分子如酒石酸、枸橼酸共结晶,橘櫞酸托瑞米芬,Jiang,et al.,Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi,.,1999,9,32-35.,2)与已知构型分子如酒石酸、枸橼酸共结晶橘櫞酸托瑞米芬Ji,15,Jiang,R.W.;Ma,S.C.;But,P.P.H.;Mak,T.C.W.,J.Nat.Prod,.2001,64,1266-1272.,3,）利用分子中已确认的局部构型信息确定分子绝对构型,Jiang,R.W.;Ma,S.C.;But,16,4),向天然产物中引入已知构型片段,(,S,)-2-methoxy-2-(1-naphthyl)propionic ester of PF1140,Fujita,et al.,J.Antibiot.,2005,58(6):425427.,4)向天然产物中引入已知构型片段(S)-2-methoxy,17,5,）引入重原子,向天然产物中引入重原子，常用的方法有形成生物碱的盐酸盐，氢溴酸盐或氢碘酸盐，或进行对溴苯甲酰化反应等，例如,:,5）引入重原子向天然产物中引入重原子，常用的方法有形成生物碱,18,例如,:absolute configuration of neostenine,，空间群,P2,1,2,1,2,1,Neostenine is an alkaloid isolated from the root tubers of,Stemona tuberosa,Lour.,Flack parameter x=1(2),Flack parameter x=0(2),Mok,辐射,例如:absolute configuration of,19,引入重原子,Jiang,et al.,J.Mol.Struct.,2010,966(1-3),18-22.,引入重原子Jiang,et al.J.Mol.Str,20,中间产物,2,的绝对构型分析,Flack parameter x=-3(2),Flack parameter x=4(2),中间产物2的绝对构型分析Flack parameter x=,21,产物,3,的绝对构型分析,Flack parameter x=0.04(1),产物3的绝对构型分析Flack parameter x=0,22,THANK YOU,SUCCESS,2024/11/5,23,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/6/102,产物,4,的绝对构型分析,Flack parameter x=-0.03(0.066),绝对构型与产物,3,一致,产物4的绝对构型分析Flack parameter x=-,24,Absolute configuration of stenine,C1,S,C9,R,C9a,R,C10,R,C11,R,C12,R,C13,S,Jiang,et al.,J.Mol.Struct.,2010,966(1-3),18-22.,Absolute configuration of sten,25,单晶,X-,射线衍射测定天然产物绝对构型的局限性,1,、能否得到合用的单晶（制约环节）,单晶X-射线衍射测定天然产物绝对构型的局限性1、能否得到合用,26,2,）如晶体属于含对称中心和对称面的空间群，不能测定绝对构型，例如：,三斜：,P-1,；,单斜：,P2,1,/c,；,C2/c,正交：,Pbca,P-1,外消旋体,Jiao,et al.,J.Nat.Prod,.,2010,73(2),167-171.,需要折分,2）如晶体属于含对称中心和对称面的空间群，不能测定绝对构型，,27,3),部分,Cuk,辐射数据，其最终绝对构型因子大于,0.3,，或偏差较大，难以判断其绝对构型。可能原因有：含氮、氧比例低，测定时没有用低温。,解决方法：可用前面的引入局部已知构型、引入重原子或与手性试剂共结晶等方法，也可降低衍射数据收集时的温度。,3)部分Cuk辐射数据，其最终绝对构型因子大于0.3，或,28,4,构象分析,从单晶,X,射线衍射分析所得分子的立体结构中,可以准确地计算出被测化合物的构象信息,:,即组成药物分子骨架各环的船或椅式构象、环与环间的顺反联接方式、环自身的平面性质、环与环间的扭转角、侧链的相对取向位置、大环构象等。,Tetrahedron Letters 2002,43,2415-2418,4 构象分析从单晶X射线衍射分析所得分子的立体结构中,可以准,29,5,氢键、盐键、配位键等的计算与分子排列规律,氢键、盐键、配位键等是研究药物分子生物活性中的重要信息。利用单晶,X,射线衍射分析结果,可以准确地计算出药物分子的氢键、盐键、配位键的成键方式和数值。特别是分子内与分子间氢键的关系,将影响晶态下