淋巴细胞亚群及其临床意义

,单击此处编辑母版标题样式,2022/11/24,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,T,淋巴细胞亚群及其临床意义,T,细胞亚群的分类,分类方法（一）,-T,-T,TCR,二聚体的构成,不同,-T,细胞依据其体内分布可分为两个亚群：,分布于淋巴组织的亚群，其,TCR,具有高度多态性；分布于黏膜上皮内的亚群，其,TCR,多样性非常有限。,-T,细胞,分布特点,JM Wands gd T cell contacts with cells of the innate system,组成性表达,TCR,-CD3,复合物和,CD2,分子；,位于黏膜上皮的,-T,细胞占局部,T,细胞总数的,50%,，表型多为,CD8,单阳性；,外周血中,-,T,细胞仅占成熟,T,细胞的,2%,7%,，表型为,CD4,和,CD8,双阴性。,-T,细胞,表型特点,-TCR,识别的抗原种类,：,1,、,分枝杆菌等胞内菌的热休克蛋白,(heat shock protein,HSP),2,、,CD1,提呈的非多肽抗原,(,如分枝杆菌的脂类抗原,),3,、,某些磷酸化抗原,(,如细菌裂解产物,),、疱疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白、,MHC Ib,抗原、变性的核苷酸和磷脂类分子等。,-T,细胞,识别抗原,1,、,参与早期抗感染免疫；,2,、,对肿瘤细胞具有一定杀伤作用，也可能参与清除坏死细胞；,3,、,活化的,-T,细胞可分泌多种细胞因子,(,如,IL-2,、,-4,、,-5,、,-6,、,-10,、,-17,，,IFN-g,，,GM-CSF,和,TNF-a,等,),，从而参与免疫调节。,-T,细胞,功能,1,、,根据,CD4,和,CD8,分子表达，可将成熟,T,细胞分为,CD4+CD8-,或,CD4-CD8+,细胞；,2,、,根据,CD4+,细胞所表达,CD45,分子异构体，可分为,CD45RA+,和,CD45RO+T,细胞，两者分别是初始,T,细胞,(naive T cell,Tn),和记忆性,T,细胞,(memory T cell,Tm),的重要表型。,分类方法（二）,T,细胞表面,CD,分子表达,不同,初始,T,细胞,(Tn),、效应性,T,细胞,(Te),、辅助性,T,细胞,(Th),、记忆性,T,细胞,(Tm),、调节性,T,细胞,(Treg),、细胞毒性,T,细胞,(Tc),等。,分类方法（三）,T,细胞功能特点分类,不同,CD4+T,细胞表面相对选择性表达趋化因子受体,CXCR3,和,CCR5,CD4+T,-T,h1,IL-12R,IFN-,、,IL-27,IL-12,STAT4,T-bet,IFN-,P-CD4+,Th1,细胞分化过程中其,IL-18Ra,表达上调，,IL-18,并不直接参与,Th1,细胞分化，但可协同,IL-12,诱导,IFN-g,产生。,STAT4,T-bet,Ifng,基因,IFN-,IFN-,受体,1,HLX,、,RUNX3,表达,抑制,IL-4,基因表达,抑制,TH2,细胞分化,2,3,拮抗,GATA3,对,TH1,的抑制,CD4+T,-T,h1,产,生,IL-2,，对记忆性,CD4+T,细胞形成发挥重要作用。,CD4+T,-T,h1,分枝杆菌,巨噬细胞,STAT6,GATA3,IL-4,P-CD4+,IL-4R,CD4+T,-T,h2,所产生的特征性细胞因子主要是,IL-4,、,IL-13,，细胞表面相对选择性表达趋化因子受体,CCR3,、,CCR4,、,CCR8,和,CRTh2,。,STAT6,GATA3,诱导,MAF,表达,IL-4513,表达,IL-4-R,1,抑制,IFN-,基因表达,抑制,TH1,细胞分化,2,Th2,最重要的表面标志为,IL-33R,，,作用类似于,Th1,的,IL-18R,。,CD4+T,-T,h2,Th2,细胞的生物学功能为：,1,、,在抵御胞外持续存在的蠕虫、线虫等感染中发挥重要作用；,2,、,是肺黏膜免疫系统的重要组分；,3,、,Th2,功能异常参与哮喘等,I,型超敏反应发生。,CD4+T,-T,h2,传统认为,自身免疫性脑脊髓炎,(EAE),，以及对胶原诱导的关节炎,(CIA),是由,TH1,细胞介导的，但是经过清除或者拮抗,IL-12IFN-,并不能预防或者减轻疾病的进程。而清除,IL-23,则能改善病情。,IL-23 IL-17+T,比例,TH17,-T,h17,的历史,Th17,细胞的命名主要基于其分泌的细胞因子的不同,Th17,细胞分泌的细胞因子除了,IL-17,外，还包括,IL-21,、,IL-22,、,IL-6,、,TNF-,等细胞因子,Th17,细胞的特异性转录调控因子为,ROR-t,等,TH17,-T,h17,的特点,TGF-,1,和,IL-6,的共同存在是,Th17,细胞分化启动的必要条件。,TGF-,1,是一种传统的抗炎因子,但有可能通过促进,Th17,细胞的分化从而促进前炎症反应，从促进自身免疫病的发生,在不存在IL,-,23的情况下,，,TGF-,1,仍然可以大量诱导,Th17,细胞的产生,而缺乏,TGF-,1,的小鼠体内,Th17,细胞明显减少,当环境中缺乏,IL-6,时,单独存在的,TGF-,1,并不能诱导初始型,T,细胞向,Th17,细胞分化，据此认为，,TGF-,1,和,IL-6,的共同存在是,Th17,细胞分化启动的必要条件,IL-23,是,Th17,细胞分化的促进者,IL-23,在,Th17,细胞数量扩增与维持过程中以及之后参与免疫应答的过程中是必需的,有研究发现缺乏,IL-23,的小鼠体内几乎没有,Th17,细胞的存在,这提示了在缺乏,IL-23,时即使,Th17,细胞能正常产生,但没有,IL-23,这种细胞因子的支持它们是不能正常扩增或生存,在,Th17,细胞分化过程中具体的作用机制被认为与,STAT3,有关,TH17,-T,h17,的分化,IFN-,、,IL-4,是,Th17,细胞分化的抑制因子,IFN-,和,IL-4,能够分别诱导,Th1,细胞和,Th2,细胞的分化。在体外细胞培养中发现，当存在抗,IFN-,单抗时,大多数的初始型,CD4+T,细胞都向着,Th17,细胞分化,;,阻断,IL-4,的作用后也能观察到类似的结果,另有研究者发现,IFN-,和,IL-4,可以干扰,TGF-,1,诱导,Th17,细胞分化的过程,IFN-,可以抑制,TGF-,1,信号下游的,Smad3,的磷酸化作用,从而阻断了,Smad3,对,TGF-,1,受体的影响,Socs3,是一种重要的,Th17,细胞分化的负向调节因子,Socs,蛋白能在细胞因子的诱导下迅速产生,是一种经典的反馈抑制剂,同时也是重要的细胞因子信号调节剂。,Socs,蛋白家族有,8,个成员,每个成员都有一个中心,SH2,域,其作用是使位于活化状态的细胞因子受体或相关的,Janus,激酶,(Januskinase,Jak),上的酪氨酸残基磷酸化,从而干扰信号的传递,不管,TGF-,1 IL-6,或者,IL-23,存在与否,Socs3,都是,Th17,细胞产生的重要调控因子,即使是在适宜产生,Th17,细胞的环境下也能有效地抑制,Th17,细胞的生成,其机制可能是限制了,STAT3,的磷酸化过程,TH17,-T,h17,的分化,TH17,-T,h17,的生物学作用,李斯特菌、沙门菌、弓形虫、隐球菌、利什曼原虫等病原体,IL-6TGF-,P-CD4+,Th-17,IL-17AE,IL-17R,CXCL8/CXCL2,G-CSF/GM-CSF,IL-22,抗微生物肽,TfH,Tfh,与自身免疫性疾病及淋巴瘤。,TfH,TfH,与疾病,Th9,Nave T,Th2,Th9,TGF-,、,IL-4,IL-9,IL-10,Il-9,能抑制嗜酸性粒细胞的凋亡以及促进,IL-5,介导的嗜酸性粒细胞前体的成熟增加组织中的嗜酸性粒细胞,IL-9,增加肥大细胞表面的,Fc,RI,的表达和产生炎症介质，使肥大细胞对炎症变应原做出反应,刺激上皮细胞而导致嗜酸性粒细胞和,T,淋巴细胞的浸润，导致炎症。,作用平滑肌细胞促进嗜酸趋化因子的释放招募嗜酸细胞，促进,IL-8,招募中性粒细胞，导致炎症。,Th9,寄生虫感染,哮喘,IL-9,IL-9,升高,Ig-E,、,IgG1,升高,Ig-E,升高及炎症因子分泌,气道高反应,IL-10,是一种有效的抗炎因子，但是,IL9-IL10-T,转入到,RAG1,缺乏的小鼠体内，诱发肠炎的发生。,与,CD45RBhiCD4+T,一起转入小鼠体内，不仅不能阻止疾病的进展，还诱导了外周神经炎。,Th9,目前已知,Th22,细胞参与某些慢性炎症性疾病,(,如牛皮癣、哮喘症,),发生、发展。,Th22,Nave T,记忆性,T,Th22,pDC,、,IL-6,TNF,IL-22,CCR4,CCR6,CCR10,CD4+T,细胞功能亚群其具有一定可塑性,(plasticity),。相关实验依据为：,(1),、,CD4+Th,细胞各功能亚群有可能相互转换：例如，已发现某些,Tfh,细胞可分别分泌,IL-4,或,IFN-g,，由此提示：,Tfh,可能由迁移定居于淋巴滤泡,Th1,、,Th2,细胞分化而来；,Th1,、,Th2,细胞首先分化为中枢记忆性,T,细胞，然后迁移至,GC,而成为,Tfh,细胞,Summary-CD4+T,(2)T,细胞功能亚群所分泌的细胞因子并无特异性：例如：,Th1,、,Th17,和,Treg,细胞均可分泌,IL-10(,所谓的,Th2,型细胞因子,);Th2,、,Th17,和,Th9,均可分泌,IL-9,；,Th17,和,Th22,均可分泌,IL-22,。,Summary-CD4+T,(3)T,细胞功能亚群所表达的特征性转录因子并非恒定不变,例如：,Foxp3+Treg,细胞具有异质性，,Foxp3,可经诱导而表达，而一旦,Foxp3,表达耗尽，这些,Treg,细胞又可获得产生促炎细胞因子的能力；炎症部位某些,CD4+T,细胞既表达,Foxp3,，又表达,T-bet,，且具有抗炎效应；,Treg,细胞可同时表达,Foxp3,、,RORgt,和,RUNX3,；,Th2,细胞参与抗病毒,(LCMV),感染时，可同时表达,GATA3,和,T-bet,，并同时分泌,IL-4,和,IFN-g,Summary-CD4+T,主要亚群是,CD8+,细胞毒性,T,细胞,效应性,CD8+T,细胞,3.1,CD4+Treg,细胞,调节性,T,细胞,3.1,CD4+Treg,细胞,调节性,T,细胞,3.1,CD4+Treg,细胞,调节性,T,细胞,3.1,CD4+Treg,细胞,调节性,T,细胞,按其起源可分为天然型,Treg(natural Treg,nTreg),和诱导性,Treg,细胞,(induced/inducible Treg,iTreg),初始,CD4+T,细胞也可被诱导为,FoxP3-iTreg,：,(1),培养体系存在,IL-10,时，用抗原刺激可诱导初始,CD4+T,分化为,Tr1,细胞，其不表达,Foxp3,，可分泌,IL-10,和,TGF-b,；,(2),口服蛋白抗原后，可诱生分泌,TGF-b,的,Th3,细胞,(,部分,Th3,细胞可表达,Foxp3),。,调节性,T,细胞,3.2,CD8+,调节性,T,细胞,调节性,T,细胞,调节性,T,细胞,4,记忆性,T,细胞,记忆性,T,细胞,记忆性,T,细胞,谢谢,