从2型糖尿病治疗指南的调整看二甲双胍的定位ppt课件

Click to edit Master title style,Bullet 1 (28pt/not bold, no full stop, white),Bullet 2 (28pt/not bold, no full stop, white),Bullet 3 (28pt/not bold, no full stop, white),从,2,型糖尿病治疗指南的调整看二甲双胍的定位,从2型糖尿病治疗指南的调整看二甲双胍的定位,占,DM,患病人数的,90%-95%,左右。,定义不明确。,胰岛素抵抗及胰岛,B,细胞功能异常是,T2DM,发病基本,环节，贯穿疾病始终，为病程进展主要促动因素。,多有家族史，遗传因素复杂，尚待深入研究。,多成年起病，起病缓慢。,半数以上无任何症状。,无自发酮症倾向，诱因下可发生。,2型糖尿病概况,占DM患病人数的90%-95%左右。 2型糖尿病概况,2,型糖尿病自然病程,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖,(mg/dL),相对功能,(%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,-,细胞衰竭,*IFG = impaired fasting glucose,50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,Adapted from International Diabetes Center (IDC),Minneapolis, Minnesota,肥胖,空腹葡萄糖异常,*,糖尿病,未控制的高血糖,2型糖尿病自然病程050100150200250-10-50,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2,型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖,DiabeticRetinopathy,Leading cause,of blindness,in adults,1,2,Diabetic,Nephropathy,Leading cause of,end-stage renal disease,3,4,CardiovascularDisease,Stroke,2- to 4-fold increase in,cardiovascular mortality and stroke,5,DiabeticNeuropathy,Leading cause ofnon-traumatic lower extremity amputations,7,8,8/10 individuals with diabetes die from CV events,6,Type 2 diabetes is associated with serious complications,1,UK Prospective Diabetes Study Group.,Diabetes Res,1990; 13:111.,2,Fong DS,et al.,Diabetes Care,2003; 26 (Suppl. 1):S99S102.,3,The Hypertension in Diabetes Study Group.,J Hypertens,1993; 11:309317.,4,Molitch ME,et al. Diabetes Care,2003; 26 (Suppl. 1):S94S98.,5,Kannel WB,et al. Am Heart J,1990; 120:672676.,6,Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In,Textbook of Diabetes,2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences.,7,Kings Fund.,Counting the cost,. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996.,8,Mayfield JA,et al. Diabetes Care,2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.,DiabeticRetinopathyLeading ca,糖尿病的流行病学资料,危害巨大,糖尿病死亡率增加的速度是最快的。,糖尿病可能是仅次于心血管疾病和癌症的第三位死亡原因。,每年有,300,万人死于糖尿病。每,10,秒钟有,2,人死于糖尿病。,糖尿病的流行病学资料,型糖尿病控制目标,2,型糖尿病防治的,核心问题,：预防和减少,心血管并发症,的发生和发展，降低其致残和致死率。,早期全面控制心血管危险因素。,心血管疾病预防学。,型糖尿病控制目标2型糖尿病防治的核心问题：预防和减少心血管,多种代谢异常控制的重要性,微血管病变,:,高血糖是必要条件,但不是充分条件,血压*,血脂,#,炎症,#,大血管病变,:,高血糖不是必要条件,但可能促进因素,#,*,:,流行病学证据,;,#:,临床试验证据,多种代谢异常控制的重要性微血管病变: 高血糖是必要条件,血糖控制,英国前瞻性糖尿病研究（,UKPDS,）,并发症和,糖化血红蛋白,发生率,每增加,1,HbA1c,10,20,30,40,50,0,所有糖尿,病相关性,终点事件,心肌梗死,卒中,微血管并发症,+21%,+37%,+12%,+14%,血糖控制英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发生率102030,正常人血糖的波动,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300,200,100,0,血浆葡萄糖浓度,(,mg/dl),06001200180024000600,时间 (小时,),餐时血糖峰值,空腹,正常人血糖的波动Riddle MC. Diabetes Ca,2,型糖尿病高血糖的构成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300,200,100,0,血浆葡萄糖浓度,(,mg/dl),06001200180024000600,时间 (小时,),餐时血糖峰值,空腹高血糖,（肝糖输出,）,正常,2 型糖尿病高血糖的构成Riddle MC. Diabete,降糖药分类,胰岛素促分泌剂,磺酰脲类,格列奈类,胰岛素增敏剂,双胍类,噻唑烷二酮类,-,糖苷酶抑制剂,胰岛素,降糖药分类胰岛素促分泌剂,Sites of Action by Therapeutic Options,Sonnenberg,et al.,Curr Opin Nephrol Hypertens,1998;7(5):551-555.,GLUCOSE,ABSORPTION,MUSCLE,PANCREAS,ADIPOSE TISSUE,LIVER,INTESTINE,HYPERGLYCEMIA,DECREASED,PERIPHERAL,GLUCOSE UPTAKE,I,NCREASED,GLUCOSE PRODUCTION,DECREASED,INSULIN SECRETION,Therapy:,Thiazolidinediones,(Biguanides),Therapy:,Insulin,Sulfonylureas,Metiglinides,Therapy:,Biguanides,Thiazolidinediones,Therapy:,Alpha-glucosidase,inhibitors,Sites of Action by Therapeutic,OHA,增加胰岛素分泌,磺脲类,(+-+);,格列奈类,(+-+),减少胰岛素抵抗,二甲双胍,(+);,格列酮类,(+),减少肝脏内源性葡萄糖输出,二甲双胍,(+);,格列酮类,(+),减少肠道外源性葡萄糖的吸收速度,-,糖苷酶抑制剂,OHA增加胰岛素分泌,降糖药的选择: 有效性,=,水平降低,=,水平升高,=,无明显作用,胰岛素促泌剂,二甲双胍,TZDs*,FPG/HbA,1,1,血浆胰岛素水平,1,2,胰岛素抵抗,3,胰岛素分泌,4,有效性,胰岛素,降糖药,-,糖苷酶抑制剂,1,DeFronzo RA.,Ann Intern Med,1999; 131:281303.,2,Lebovitz HE.,Endocrinol Metab Clin North Am,2001; 30:909933.,3,Matthaei S,et al. Endocrine Reviews,2000; 21:585,618.,4,Raptis SA & Dimitriadis GD.,J Exp Clin Endocrinol,; 2001; 109 (Suppl. 2):S265S287.,*TZDs =,噻唑烷二酮,降糖药的选择: 有效性= 水平降低= 水平升高= 无明显作用,=,单一治疗中不常见,选用安全且耐受性好的降糖药,=,治疗相关的不良事件,安全性和耐受性,低血糖的危险性,1,2,体重增加,1,2,胃肠道副作用,1,乳酸性酸中毒,1,水肿,3,降糖药,-,糖苷酶抑制剂,TZDs*,胰岛素,1,DeFronzo RA.,Ann Intern Med,1999; 131:281303.,2,UKPDS.,Lancet,1998; 352:837,853.,3,Nesto RW,et al. Circulation,2003; 108:29412948.,*TZDs =,噻唑烷二酮,胰岛素促泌剂,二甲双胍,= 单一治疗中不常见选用安全且耐受性好的降糖药= 治疗相关的,OHA,益处,降低血糖,减少微血管病变,所有,减少大血管病变,二甲双胍,(+);,糖苷酶抑制剂,();,格列酮类,();,保护,-,细胞功能,减慢疾病发展速度,格列酮类,(+);,OHA益处降低血糖,减少微血管病变,二甲双胍,磺脲类,噻唑烷二酮,胰岛素,二甲双胍,磺脲类,噻唑烷二酮,胰岛素,二甲双胍,磺脲类,噻唑烷二酮,胰岛素,-,糖苷酶抑制剂,速效胰岛素,格列奈类,-,糖苷酶抑制剂,速效胰岛素,格列奈类,-,糖苷酶抑制剂,速效胰岛素,格列奈类,降糖药物改善总体血糖控制水平,(HbA1c),的途径,二甲双胍,磺脲类,噻唑烷二酮,胰岛素,二甲双胍二甲双胍二甲双胍-糖苷酶抑制剂-糖苷酶抑制剂-,口服药物单药治疗的疗效比较,Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935,Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351,Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497,Fchtenbusch M et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151-163,二甲双胍,瑞格列酮,纳格列酮,阿卡波糖,罗格列酮,/,吡格列酮,磺脲类,1.52.0,5978,0.50.8,921,0.51.0,2030,糖化血红蛋白,(%)*,空腹血糖,(mg/dL)*,0.81.0,3848,1.52.0,6070,下降值,* 与对照组比较的下降值,口服药物单药治疗的疗效比较Chiasson J-L et a,理性治疗：针对,2,型糖尿病自然病程中,不同时期的病理生理变化特点选择用药,理性治疗：针对 2型糖尿病自然病程中,早期联合治疗方案,如果3个月后,HbA,1, 6.5%*,饮食锻炼的同时应,用联合治疗/胰岛素,如果诊断时,HbA,1,9%,饮食锻炼的同时应,用联合治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,如果诊断时,HbA,1, 9%,饮食锻炼的同时应,用单一药物治疗,诊断后的月数,6,个月内达到,HbA,1, 6.5%,的标准,*,*,空腹/餐前血浆葡萄糖, 110 mg/dL (6.0mmol/L),（,如果没有条件检测,HbA,1c,）,联合治疗应选用作用机制互补的药物,Del Prato S,et al. Int J Clin Pract,2005; 59:13451355,.,早期联合治疗方案如果3个月后如果诊断时0123456如果诊断,Type 2 diabetes: Practical targets and treatments,1,st,Ed: 1996,2,nd,Ed: 1999,3,rd,Ed: 2002,4,th,Ed: 2005,Guidelines were developed in recognition of important differences in Asia compared to Europe and North America, together with rapid lifestyle changes and urbanisation,Type 2 diabetes: Practical ta,IDF,WPR,指南（,2002,）；肥胖和超重,2,型糖尿病患者的治疗程序,饮食,运动,体重控制,加双胍类、格列酮类或,糖苷酶抑制剂,合用或加用磺脲类、,格列奈类,加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*,在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,IDFWPR指南（2002）；肥胖和超重2型糖尿病患者的治,Overweight or obese person with diabetes,Where possible, define obesity using regional or national criteria,Overweight or obese person wit,IDF,WPR,指南（,2002,）,:,非肥胖,2,型糖尿病患者的治疗程序,饮食,运动,体重控制,加磺脲类,/,格列奈类、双胍类、,糖苷酶抑制剂或,(,磺脲类,/,格列奈类,),(,双胍类,/,糖苷酶抑制剂,/,格列酮类,),加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*,在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,IDFWPR指南（2002）:非肥胖2型糖尿病患者的治疗程,Non-obese person with diabetes,Non-obese person with diabetes,2,型糖尿病口服降糖药药物的定位趋势,细胞保护,大血管,保护,低血糖,体重增加,早期，全程用药 阶段性用药,2型糖尿病口服降糖药药物的定位趋势细胞保护大血管,二甲双胍,二甲双胍,Stumvoll et al.,Lancet,2005,葡萄糖合成,胰岛素,糖摄取,脂肪分解,脂肪酸,血糖,二甲双胍,作用部位：,作用弱,主要作用,作用弱,Stumvoll et al. Lancet 2005葡萄糖,AMP,激活的蛋白激酶,(AMPK ),二甲双胍的分子靶点,?,DG Hardie.,Endocrinology,2003,AMP激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲双胍的分子靶点?D,葡萄糖转运体,1,(,GLUT1,),葡萄糖转运体,4,(,GLUT4,),胰岛素受体底物,1,（,IRS1,）,磷酸烯醇丙酮酸,（,PEPCK,）,葡萄糖,-6-,磷酸酶,（,G6Pase,）,固醇调节元件结合蛋白,1,（,SREBP1,）,-,脂肪酸合酶（,FAS,）,-,乙酰辅酶,A,羧化酶,(ACC)1,激素敏感性脂肪酶,（,HSL,）,脂肪酸,葡萄糖,二甲双胍,AMPK,活性,甘油三酯,葡萄糖转运体1磷酸烯醇丙酮酸激素敏感性脂肪酶脂肪酸葡萄糖二甲,二甲双胍抗高血糖效应,二甲双胍,在,500mg-3000mg,的剂量范围内有效,最小有效量：约,500mg,最佳控制血糖效果：,2000mg,对一些病例有额外益处：,3000mg,体重正常和超重患者均有效,二甲双胍抗高血糖效应 二甲双胍,二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系,Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960,高血糖基础水平的影响,1000mg,2000mg,轻度糖尿病,空腹血糖,(mmol/L),0,周数,12,160,140,120,100,(mg/dl),1000mg,2000mg,3000mg,严重糖尿病,空腹血糖,(mmol/L),0,周数,12,220,200,180,160,(mg/dl),二甲双胍,二甲双胍,6,7,8,9,10,9,10,11,12,13,二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系Hermann. Dia,胰岛素基础上加用二甲双胍治疗糖尿病,患者获益：,胰岛素用量,(15100%),高血糖,(,达,30%),脂质异常,(10%),体重,胰岛素基础上加用二甲双胍治疗糖尿病 患者获益：,英国糖尿病前瞻性研究,0,6,7,8,9,2,4,6,8,10,HbA,1c,(%),随机分组后年数,正常上限,= 6.2%,传统治疗,格列本脲,氯磺丙脲,二甲双胍,胰岛素,0,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.,Lancet,1998; 352:854865.,英国糖尿病前瞻性研究 06789246810HbA1c (,UKPDS:,临床结果,12%,16%,25%,21%,P=0.029,P=0.052,P=0.0099,P=0.015,NS,心血管和全因死亡率,任一糖尿病终点事件,心肌梗死,微血管并发症,12,年时视网膜病,强化策略,7.0%,HbA,1c,传统策略,7.9%,HbA,1c,vs,UKPDS: 临床结果12%P=0.029心血管和全因死亡率,UKPDS 34:,二甲双胍和终点事件,(,超重患者,),传统治疗,(C),强化治疗,(I),二甲双胍,(M),年数,终点事件患者百分比,UKPDS Group Lancet 1998,UKPDS 34:二甲双胍和终点事件(超重患者)传统治疗(,UKPDS 34:,二甲双胍和终点事件,(,超重患者,),UKPDS Group Lancet 1998,糖尿病相关终点事件,32%0.00237%NS,糖尿病相关死亡,42%0.01720%NS,全因死亡,36%0.0118%NS,心肌梗死,39%0.0121%NS,中风,41%NS14%NS,微血管疾病,29%NS16%NS,二甲双胍,磺脲类,/,胰岛素,危险变化,p,值,危险变化,p,值,UKPDS 34:二甲双胍和终点事件(超重患者)UKPDS,UKPDS 34:,二甲双胍和心肌梗死,(,超重患者,),a,UKPDS 34 1998;,b,Stratton & Holman ADA 2003,心肌梗死,危险性降低,39% (,致死性,/,非致死性,),危险性降低,50% (,致死性,),危险性下降：,血糖下降超过期望值,5,倍,非剂量依赖性,:,剂量,(mg/d) ,1700,相对危险性,0.46 0.54,事件患者的百分比,传统治疗,强化治疗,二甲双胍,年数,UKPDS 34:二甲双胍和心肌梗死(超重患者)a UKP,心肌梗死,0,5,10,15,20,每,1000,病人年发病率,冠心病死亡,0,2,4,6,8,10,二甲双胍,50%,p=0.01,39%,NS,UKPDS:,二甲双胍降低心血管事件,每,1000,病人年发病率,常规治疗,胰岛素,或磺脲类,常规治疗,二甲双胍,p=0.02,心肌梗死05101520每1000病人年发病率冠心病死亡02,干预性研究降低,2,型糖尿病并发症的危险性,临床结果,糖尿病相关死亡,全因死亡,心肌梗死,(,致死性,/,非致死性,),致死性心肌梗死,中风,(,致死性,/,非致死性,),致死性中风,随访,(,年,),UKPDS,磺脲类,/,胰岛素,n=3867,10%,6%,16%,6%,(+)11%,(+)17%,10.7,UKPDS,卡托普利,阿替洛尔,n=1148,32%,18%,21%,28%,44%,58%,8.4,HOPE,雷米普利,n=3577,37%,24%,22%,-,33%,-,4.5,HOT,非洛地平,阿司匹林,n=1501,67%,43%,51%,-,30%,-,3.8,4S,辛伐他丁,n=202,36%,43%,55%,-,62%,-,5.4,UKPDS,二甲双胍,n=753,42%,36%,39%,50%,41%,25%,10.7,干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性UKPDSUKPDSH,UKPDS:,低血糖和胰岛素,(,超重患者,),UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865.,血浆胰岛素,0 2 4 6 8 10,磺脲类,胰岛素,饮食,二甲双胍,糖化血红蛋白,(,HbA,1C,),二甲双胍,磺脲类,饮食,胰岛素,6,7,8,9,0,2,4,6,8,10,随机分组后时间,(,年,),中位,% HbA,1C,-50,-25,0,25,50,随机分组后时间,(,(,年,),中位变化,(pmol/L),UKPDS: 低血糖和胰岛素(超重患者)UKPDS Gro,二甲双胍对血脂的影响,总胆固醇,低密度脂蛋白,胆固醇,高密度脂蛋白,胆固醇,甘油三酯,平均变化值,%,P0.05,P0.05,P0.05,10,5,-5,-10,-15,-20,0,DeFronzo et al.,NEJM,1995,二甲双胍对血脂的影响总胆固醇低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯,二甲双胍对,2,型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂,-1 (PAI-1),水平的影响,Nagi DK, Yudkin JS.,Diabetes Care.,1993;16:621-629.,基础对照组二甲双胍,PAI-1,活性,(U/mL),12,周结果,35,30,25,20,15,10,5,0,HbA,1C,= 1.3%,空腹血糖,= 55 mg/dL,*,*,P,0.001,与安慰剂比较,.,二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-,二甲双胍治疗,:,体重组成的改变,Kurukulasuriya R et al.,Diabetes.,1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,数据为治疗,6,个月的平均值,体重,(kg),体重指数,(Kg/m,2,),总脂肪,(L),总皮下脂肪,(L),腹部皮下脂肪,(L),内脏脂肪,(L),瘦体重,与基础比较,的改变值,- 3.3,- 1.2,- 2.8,- 2.1,- 1.2,- 0.6,0,%,下降值,4%,4%,9%,7%,11%,15%,无变化,P,0.006,0.006,0.014,0.025,0.013,0.01,NS,二甲双胍治疗: 体重组成的改变Kurukulasuriya,大于,1000mg/,天时胃肠道副作用无剂量依赖性关系,二甲双胍剂量,(mg/day),%,患者,频率,停药,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,大于1000mg/天时胃肠道副作用无剂量依赖性关系二甲双胍,二甲双胍安全性与非降糖药比较,药物,二甲双胍,-,乳酸性酸中毒,青霉素,-,过敏反应,口服避孕药,-,血栓形成,氯霉素,-,再生障碍性贫血,异烟肼,-,致死性肝炎,死亡危险,每,1000,人年,0.015,0.02,0.01 - 0.03,0.025,0.45 - 0.9,二甲双胍安全性与非降糖药比较,二甲双胍禁忌症,肾功能不全,严重肝病,使用静脉造影剂,外科大手术,充血性心力衰竭,急性心肌梗死,乳酸性酸中毒病史,酗酒病史,二甲双胍禁忌症肾功能不全,二甲双胍,不良反应发生率,作者,/,时期,患者数目,国家,全部禁忌症和风险的频率,(%),肾功能损害频率,(%),肝脏疾病频率,(%),心衰频率,(%),CHD,频率包括心肌梗死,(%),乳酸酸中毒病例数,Sulkin et al. 103,个月,89,英格兰南安普敦,54,2,2,2,22,0,Holstein et al. 113.5,年,308,德国利帕,74,19,1.3,2.5,51,0,Emslie-Smith et al.123,年,1847,苏格兰泰赛德区,24.5,4.8,2.8,25.2,3.5,1,Horlen et al. 139,个月,100,美国北卡罗莱纳州,22,5,未指出,14,未指出,0,Calabrese et al. 146,个月,204,美国匹兹堡,62,12,未指出,未指出,未指出,0,Kennedy and Herman36,4838,美国,未指出,4.5,未指出,未指出,未指出,未指出,Rakovac et al 375,年,4401,奥地利,18.9,3.1,未指出,13.6,未指出,未指出,Holstein and Stumvoll, Diabetologia 2005,二甲双胍 不良反应发生率作者/时期患者数目国家全部禁忌症和,“我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实上，对那些有“禁,忌症” 的糖尿病患者而言，使用,二甲双胍,的益处远远大于潜在的危险性。”。,“我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实,糖尿病预防项目,(DPP),糖尿病累计发病率,(%),研究年份,相对危险性,58%,安慰剂,二甲双胍,生活方式,40,30,20,10,0,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,相对危险性,31%,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,糖尿病预防项目(DPP)糖尿病累计发病率 (%)研究年份相对,不同治疗,3,年疗效比较,Yang Wenying et al. Chin J Endocrinol Metab 2001; 17: 131-136,对照组,饮食,+,运动,阿卡波糖,50mg tid,二甲双胍,250mg tid,糖耐量正常、异常、糖尿病采用,1985 WHO,诊断标准（,75g OGGT,）,病例数,85,60,88,88,糖耐量,正常,%,27.7,28.1,71.1,44,4,糖耐量,异常,%,37.4,47.4,22.9,43.2,糖尿病,%,34.9,24.6,6.0,12.4,年糖尿病,发生率,11.6,8.2,2,4.1,剔除,2,3,5,7,不同治疗3年疗效比较Yang Wenying et al.,二甲双胍,有效的抗糖尿病药物,与降低血糖无关的额外益处,降低心血管病的发病率和死亡率,安全性和耐受性好,主要禁忌症,:,肾功能不全,降低血糖的主要作用部位：肝脏,分子靶标,: AMP,激活的蛋白激酶（,AMPK,）,有效预防糖尿病,二甲双胍有效的抗糖尿病药物,山姆士,盐酸二甲双胍缓释胶囊,倡导降糖人性化,造就药物与剂型的完美结合,山姆士,制备盐酸二甲双胍缓释胶囊的原因,提高患者顺应性,保证血药浓度符合本品治疗学要求,提高生物利用度，保证吸收均一与稳定性,降低本品消化道不良反应,制备盐酸二甲双胍缓释胶囊的原因提高患者顺应性,剂量,生物效应,剂量,+,剂型因素,=,生物效应,剂量生物效应 剂量+剂型因素=生物效应,口服制剂生物效应上四大要求,在同等剂量下应达到四最,最大疗效：高效、速效,最低不良反应：副反应轻，毒性低,最长作用时间：长效,最高依从性：保证治疗顺利进行,口服制剂生物效应上四大要求 在同等剂量下应达到四最,口服药物制剂发展历程,第一代：常规制剂,第二代：一般长效制剂或肠溶制剂,第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送系统,第四代：靶向药物制剂,口服药物制剂发展历程第一代：常规制剂,为什麽制成缓释或控释制剂？,多次重复给药的问题,短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度,血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用或毒性？疗效？,长期每日频繁给药,顺应性差，对慢性病疗效有不良,影响,为什麽制成缓释或控释制剂？多次重复给药的问题短半衰期药物,缓释制剂的药时曲线,非缓释制剂,时间,(,小时,),血药浓度,缓释制剂,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,毒作用,阈值,治疗作,用阈值,缓释制剂的药时曲线非缓释制剂 时间 (小时)血药浓度 缓释制,山姆士的制剂特点,由多元缓释单元组成,在胃内崩解释放多元缓释微丸,增加与胃肠道表面的接触面积,生物利用度更高,相同剂量多元化微丸降低了局部药物浓度,减轻对胃的刺激,副作用更小,微丸密度小于胃液密度,在胃中保持漂浮状态,不致在胃排空时与胃内食物一同被排出,.,口服定位给药效果好,吸收更完全,山姆士的制剂特点由多元缓释单元组成,在胃内崩解释放多元缓释微,盐酸二甲双胍口服吸收特点（一）常规速释制剂,生物利用度仅为,50-60%,，,Tmax1-3,小时，且剂量增加吸收减少，剂量与血浓无线性关系，临床难以掌握剂量与效应,进食降低吸收量与推迟达峰时间，血清峰浓度降低,40%,，必须空腹服用,峰浓变化较大,肾功正常,II,型糖尿病者与肾功异常可相差,1,倍，前者,2ug/ml,，后者可达,4ug/ml,以,850mg/,次，,3,次,/,日，与食物同服连续给药,5,天血药浓度变化大，首剂后,0.212ug/ml,，第,4,天,0.346ug/ml,，第,5,天,0.314ug/ml,因此常规速释制剂难以掌握剂量与效应,盐酸二甲双胍口服吸收特点（一）常规速释制剂生物利用度仅为5,盐酸二甲双胍口服吸收特点（二）缓释制剂,释放缓慢，吸收恒定，剂量血浓相关性好，临床易于掌握剂量与效应关系，,Tmax,为,7,小时（,4-8,小时）,进食增加生物利用度可增加吸收量,50%,，可在第一口进食时服用，便于患者应用,峰浓变化小,盐酸二甲双胍口服吸收特点（二）缓释制剂释放缓慢，吸收恒定，,盐酸二甲双胍治疗血浓度要求,有效血浓：,0.1ug1ug/ml,（,100ng1000ng/ml,）,盐酸二甲双胍治疗血浓度要求有效血浓：0.1ug1ug/ml,格华止单次给药后药时曲线图,格华止单次给药后药时曲线图,格华止稳态后药时曲线图,格华止稳态后药时曲线图,山姆士与格华止血浆浓度,-,时间曲线对比,山姆士与格华止血浆浓度-时间曲线对比,盐酸二甲双胍缓释胶囊可控制心血管多重危险因素,血糖,20% -30%,LDL,胆固醇,0% -10%,甘油三酯,20% -30%,胰岛素,5%-10%,PAI-1,活性,20%-25%,纤维蛋白原,血小板释放,盐酸二甲双胍缓释胶囊可控制心血管多重危险因素血糖,全面降糖作用,（项研究汇总分析）,全面降糖作用（项研究汇总分析）,二甲双胍普通片体外释放曲线,二甲双胍普通片体外释放曲线,缓释剂型与普通片不良反应比较,不伤肠胃、更加安全,缓释剂型与普通片不良反应比较不伤肠胃、更加安全,提高服药依从性,提高服药依从性,山姆士简明处方资料,适应症,用法用量,禁忌症,单纯饮食控制和运动治疗不满意的,2,型糖尿病患者。尤其是肥胖者，还可能有减轻体重的作用。,对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效。,可与磺酰脲类,格列奈类,噻唑烷二酮类药物,-,糖苷酶抑制剂或胰岛素合用以改善血糖控制。,初始剂量为一次,500mg(2,片,),，每日一次，晚饭时与食物同服，以后根据病情逐渐加量。,其有效用量必须由医生根据患者个体的病情、血糖和尿糖的检查结果来决定。,每日最大剂量不超过,8,粒,(2000mg),。,2,型糖尿病伴有酮症酸中毒,肝及肾功能不全,(,血清肌酐超,过,1.5mg/dl),、心衰、严重贫,血、缺氧状态时禁用,糖尿病,合并严重的慢性并发症。,规格：,0.25g12,片,2,板,价格：,30.00,元,/,盒,山姆士简明处方资料适应症用法用量禁忌症 单纯饮食控制和,谢 谢,谢 谢,