脓毒症失和谐现象及对策

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,仅供医学科学交流,UTI201202,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,仅供医学科学交流,UTI201202,*,脓毒症的免疫“失和谐,(hxi),”,现象及对策,1,仅供医学,(yxu),科学交流,UTI201202,第一页，共四十四页。,脓毒症免疫,(miny),紊乱的治疗策略,脓毒症的发生,(fshng),机制,脓毒症的流行病学,(li xn bn xu),资料,全身炎症反应与免疫抑制,内容提要,2,仅供医学科学交流,UTI201202,第二页，共四十四页。,ICU,严重,(ynzhng),脓毒症年发生率,中国现代医药(yyo)杂志2008年8月第10卷第8期,8.68%,巴西,德国,中国,十家大学,(dxu),附属医院的,ICU,2004,年,12,月,1,日至,2005,年,11,月,30,日,3665,例患者,27.3%,11%,3,仅供医学科学交流,UTI201202,第三页，共四十四页。,ICU,脓毒症患者,(hunzh),的死亡率,Vincent JL,Sakr Y,Sprung CL,et al.Crit Care Med 2006;34:344353,4,仅供医学,(yxu),科学交流,UTI201202,第四页，共四十四页。,SIRS,标准：,体温,38,或,90,次,/,分,呼吸,20,次,/,分，或高通气使,PaCO212000/mm,3,或,10%,感染引起的,SIRS,已证实或疑似的感染,2,项,SIRS,标准,脓毒症伴器官功能障碍,Cr,升高,INR,升高,精神状态改变,乳酸升高,低血压，对液体复苏有反应,严重脓毒症伴低血压,对液体复苏失去反应（,30cc/Kg,）,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,Joan.Li,et al.Hospital Practice,Volume 39,Issue 3,August 2011,ISSN-2154-8331,脓毒症的进展及诊断,(zhndun),标准,5,仅供医学科学,(kxu),交流,UTI201202,第五页，共四十四页。,脓毒症免疫紊乱,(wnlun),的治疗策略,脓毒症的发生,(fshng),机制,脓毒症的流行病学,(li xn bn xu),资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,6,仅供医学科学交流,UTI201202,第六页，共四十四页。,脓毒症是如何,(rh),发生的？,7,仅供医学,(yxu),科学交流,UTI201202,第七页，共四十四页。,线粒体功能障碍,凋亡,免疫麻痹,PAMPs,DAMPs,PRRs,细菌,1.PAMPs,和,DAMPs,与,PRRs,结合,3.,临床脓毒症,免疫学网络,(wnglu),效应,脓毒症,中性粒细胞、淋巴细胞、树突状细胞激活,NO,释放,血管舒张,凝血,补体活化,细胞因子释放,2.,诱导炎症反应,微生物引爆不同的“瀑布,(pb),”反应,相互影响 导致脓毒症发生,Reetta H.et al,Journal of Infection(2011)63,407e419,8,仅供医学,(yxu),科学交流,UTI201202,第八页，共四十四页。,反应平衡,病原体清除,组织恢复,完全恢复,传入迷走神经,传出迷走神经,宿主细胞,先天性免疫反应,细胞因子释放抑制,通过免疫细胞上的,a7,胆碱能受体,过度炎症反应,细胞因子调节机制,凝血激活,补体激活,免疫抑制,TLR,信号抑制,免疫细胞凋亡,早期死亡,急性器官功能障碍,晚期死亡,继发再次感染,PAMPs,TLRs,DAMPs,M,受体,脾,反应失衡,脓毒症发生,(fshng),的中心环节,促炎反应和抗炎反应机制的失衡,van der Poll T.Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,9,仅供医学,(yxu),科学交流,UTI201202,第九页，共四十四页。,脓毒症的关键因素,van der Poll T.Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,10,仅供医学科学,(kxu),交流,UTI201202,第十页，共四十四页。,脓,毒,毒,症,症,免,免,疫,疫,紊,紊,乱,乱,的,的,治,治,疗,疗,(zh,li,o),策,略,略,脓,毒,毒,症,症,的,的,发,发,生,生,(f,sh,ng),机,制,制,脓,毒,毒,症,症,的,的,流,流,行,行,病,病,学,学,(li,x,n,b,n,xu,),资,料,料,内,容,容,提,提,要,要,全,身,身,炎,炎,症,症,反,反,应,应,与,与,免,免,疫,疫,抑,抑,制,制,11,仅,供,供,医,医,学,学,科,科,学,学,交,交,流,流,UTI201202,第十,一,一页,，,，共,四,四十,四,四页,。,。,思,考,考,12,仅供,医,医学,(y,xu),科学,交,交流,UTI201202,林洪,远,远,盛志,勇,勇,.,中国,危,危重,病,病急,救,救,(j,ji),医学,2004,年,2,月第,16,卷第,2,期,第十,二,二页,，,，共,四,四十,四,四页,。,。,淋巴,细,细胞,(,包括,B,细胞,和,和,T,细胞,，,，特,别,别是,CD,细胞,),及树,突,突状,细,细胞,的,的加,速,速凋,亡,亡,凋亡,细,细胞,的,的吸,收,收引,起,起抗,炎,炎细,胞,胞因,子,子,Il-10,和,TGF-,的释,放,放,活化,细,细胞,表,表面,分,分子,（如,HLA-DA,）的,表,表达,下,下调,，,，,T,细胞,“,“消,耗,耗,(xioh,o),”，,以,以及,抑,抑制,细,细胞,（,（如,调,调节,T,细胞,）,）的,增,增加,因素,(y,ns,),免疫,抑,抑制,的,的影,响,响,(y,ngxing),因素,免疫,抑,抑制,LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349,62,13,仅供,医,医学,科,科学,交,交流,UTI201202,第十,三,三页,，,，共,四,四十,四,四页,。,。,细胞,(x,b,o),凋亡,的,的发,病,病机,制,制,脓毒,症,症的,免,免疫,抑,抑制,主,主要(zhyo),是,是特,异,异性,免,免疫,功,功能,的,的抑,制,制,林洪,远,远,盛志,勇,勇,.,中国,危,危重,病,病急,救,救,(j,ji),医学,2004,年,2,月第,16,卷第,2,期,脓毒,症,症中,某,某些,促,促炎,细,细胞,因,因子,，,，如,TNF-a,、,Fas,配体,(FasL),、颗,粒,粒酶,，,，以,及,及肾,上,上腺,糖,糖皮,质,质激,素,素是,引,引发,细,细胞,凋,凋亡,加,加速,的,的主,要,要诱,导,导物,通过,激,激活,细,细胞,浆,浆内,的,的一,种,种被,称,称作,caspase,的蛋,白,白实,现,现,14,仅供,医,医学,科,科学,交,交流,UTI201202,第十,四,四页,，,，共,四,四十,四,四页,。,。,脓毒,症,症患,者,者免,疫,疫效,应,应细,胞,胞,(x,b,o),大量,丢,丢失,LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349,62,15,仅供,医,医学,科,科学,(k,xu),交流,UTI201202,第十,五,五页,，,，共,四,四十,四,四页,。,。,脓毒症患者同时存在,非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降,LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349,62,林洪,远,远，,管,管向,东,东等,，,，中,华,华,(Zhnghu,),医学,杂,杂志,2007,年,2,月,13,日第,87,卷第,7,期,16,仅供,医,医学,(y,xu),科学,交,交流,UTI201202,第十,六,六页,，,，共,四,四十,四,四页,。,。,促炎介质的级联释放推动了全身炎症反应的发生,Systemicinflammatory response syndrome.,BritishJournal,of,Suqery,1997,84920-935,巨噬细胞,中性粒细胞,内皮细胞,平滑肌细胞,氧自由基,前列腺素,白三烯,血栓素、,NO,补体,趋化因子,内皮素,LPS,TNF-a,血小板,毛细血管,(moxxu,un),渗漏,TNF-a,、,IL-1,、,IL-6,是关键的,炎,炎症始动,因,因子,各种(,zh,n),介,介质相互,作,作用，引,发,发级联反,应,应，增强,炎,炎症过程,。,。不断增,强,强的炎症,和,和凝血过,程,程导致大,量,量炎性细,胞,胞和内皮,细,细胞凋亡,、,、血栓形,成,成、微循,环,环功能破,坏,坏,同时大量,二,二级介质,释,释放,如花生四,烯,烯酸代谢,产,产物、氧,自,自由基、,一,一氧化氮,等,等，直接,导,导致生理,紊,紊乱，造,成,成严重的,临,临床后果,，,，导致,MODS,的产生,17,仅供医学,(yxu),科学交流,UTI201202,第十七页,，,，共四十,四,四页。,院内严重脓毒症死亡,(n=30),院内严重脓毒症存活,(n=49),血浆,HMGB1(ng/ml),住院天数,P=0.001,在遭受,LPS,、,TNF-a,仅或,IL-1,等刺激后,，,，活化的,单,单核,-,巨噬细胞,可,可释放出,大,大量,HMGB1,。在攻击,后,后,9,16 h,，血液中,HMGB1,水平显著,升,升高，并,可,可持续至,发,发病后,1,周,HMGB1,也可激活,单,单核细胞,、,、中性粒,细,细胞，促,进,进多种细,胞,胞因子产,生,生；并进,一,一步刺激,细,细胞分泌,更,更多的,HMGBl,；进而,(jn,r),导致机体,炎,炎症反应,的,的级联效,应,应,HMGB1,在机体炎,症,症反应中,扮,扮演着“,晚,晚期”介,质,质的角色,，,，加剧并,延,延长,(ynchng),机体炎症,反,反应过程,1.AngusDC,etal.,CritCare Med.2007Apr;35(4):1061-72.,姚咏明,.,中国急救,(jji),医学,2009,年,8,月第,29,卷第,8,期,18,仅供医学,科,科学交流,UTI201202,第十八页,，,，共四十,四,四页。,全身,(qun sh,n),炎症反应,持,持续存在,的,的可能因,素,素,Stearns-KurosawaDJ,etal,AnnuRevPathol2011;6:19,48,中国医师,进,进修杂志,(zzh),2006,年,12,月第,29,卷第,12,期内科版,19,仅供医学,(yxu),科学交流,UTI201202,第十九页,，,，共四十,四,四页。,中国医师,(ysh),进修杂志,2006,年,12,月第,29,卷第,12,期内科版,亢进的炎症反应,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,亢进的炎症反应始终是脓毒症发展,的,主线,20,仅供医学,(yxu),科学交流,UTI201202,第二十页,，,，共四十,四,四页。,IL-6,及,IL-10,两种促炎,及,及抗炎细,胞,胞因子间,具,具有,(jy,u),明显相关,性,性,IvanGunjaca,etal.Inflammation,Vol.35,NO.2,April2012,SAP/Mild,入院后前,3,天血浆细胞因子平均浓度,IL-10,与,IL-6,相关性,r=.79640,P=0.0001,死亡和手术干预分层后细胞因