环核苷酸磷酸二酯酶PDE作为药物靶点的研究进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases,环核苷酸磷酸二酯酶作为药物靶点的研究进展,三组,原文题目及作者,主要内容,环核苷酸信号通路(cAMP cGMP),磷酸二酯酶（PDE）,PDE信号转导体（signalosome),PDE抑制剂（PDE inhibitor),一、环核苷酸信号通路,环核苷酸信号通路(cAMP cGMP),cAMP,cGMP,环核苷酸信号通路(cAMP cGMP),cAMP cGMP 可作用于,：,蛋白激酶（,PKA,PKG),环腺苷酸门控离子通道,cAMP激活的鸟苷酸交换因子（guanine nucleo-tide exchange factors，GEF）,PDE家族的部分酶,环核苷酸信号通路(cAMP cGMP),影响cAMP cGMP 合成的药物,1.通过激活,G蛋白偶联受体,（GPCR),沙美特罗、exendin-4,2.通过促进,鸟苷酸环化酶,合成cGMP,三硝酸甘油、奈西立肽,信号分子,GPCR,G,s,AC,ATP,cAMP,PED,PKA,1.通过激活G蛋白偶联受体（GPCR),沙美特罗、exendin-4,2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP,2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP,三硝酸甘油,平滑肌舒张,二、磷酸二酯酶（PDE）,磷酸二酯酶（PDE）,PDE通过降解cAMP cGMP调节环核苷酸信号通路,磷酸二酯酶（PDE）,11种哺乳动物PDE家族的结构(PDE1PDE11),底物结合于PDE活性位点,肾上腺素,咖啡因,咖啡因可抑制PDE,引起cAMP增多，增强肾上腺素的作用,PDE,三、PDE信号转导体（signalosome),PDE信号转导体(,signalosome),最新研究表明，环核苷酸信号转导是,区域化的,(compartmentalization)，即形成,信号转导体,（signalosome),PDE信号转导体(,signalosome),信号转导体,PKA,EPAC蛋白,环核苷酸门控离子通道,PKG,PDE亚群,支架蛋白,环腺苷酸效应物,包含PDE的,信号转导体,介导CAMP-PKA信号通路引起的心肌收缩,L型钙离子通道复合体，包含,PDE4B,肌质网上PDE4D信号转导体调节Ca释放,肌质网上PDE3信号转导体调节Ca回收入肌质网,四、PDE 抑制剂,PDE 抑制剂,1、临床上的PDE抑制剂,如PDE3抑制剂米力农、西洛他唑,2、最新的关于PDE抑制剂研究,PDE3抑制剂,米力农,用于,充血性心衰,。抑制PDE对cAMP的降解，使心肌细胞内CAMP浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。可导致远期死亡率升高，已不再应用。,西洛他唑,抑制PDE对cAMP的降解，增强cAMP介导的血管扩张，缓解因缺血引起的,间歇性陂行,最新的关于PDE抑制剂研究,新的研究表明,西洛他唑（PDE3抑制剂）,具有抗炎、抗血小板聚集、抑制平滑肌细胞增殖的作用，因此可应用于,血管重塑后的再狭窄,。,PDE4抑制剂,对于治疗,异常免疫应答,的疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）或许有用。实验表明PDE4B敲除的小鼠没有TH2细胞因子的产生及嗜酸粒细胞的浸润。所以PDE4B选择性抑制剂将有可能成为过敏性炎症及哮喘的治疗药物。,Thank you!,