七氟醚的心肌保护作用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,sevoflurane,七氟醚的心肌保护作用,背景,冠心病接受心脏手术,心肌缺血发生率？,急性心梗、心功能障碍甚至死亡,冠心病接受非心脏手术,心肌缺血发生率,18%-74%,2007,年美国心脏病学会发布在非心脏手术中推荐采用吸入麻醉药以保护心肌的指南,内容,I/R,IPC,APC,抗损伤作用机制,七氟醚心肌保护作用及机制,缺血再灌注损伤（,I/R),，缺血预适应,(IPC),，麻醉药预适应（,APC),相关概念,七氟醚预适应的临床研究,七氟醚与静脉麻醉药心肌保护作用的比较,七氟醚心肌保护作用剂量和吸入时机相关性问题探讨,我们的实验：,OPCABG,七氟醚心肌保护比较,相关概念,心肌缺血,再灌注损伤,（,I/R,）,缺血预,适应,（,IPC,）,麻醉,预适应,（,APC,）,缺血后适应,麻醉后适应,ischemia-reperfusion injury,年，,Jennings,第一次提出,心肌缺血再灌注损伤,的概念：心肌缺血后恢复再灌注，心肌细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重，这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为,I/R,。,缺血再,灌注损伤,（,IRI,）,OPCABG:,心脏固定器的安放、血管吻合时重要冠状动脉的临时阻断、心脏位置变化引起的循环波动将加重心肌缺血,心肌梗死区域的再灌注引起,I/R,将进一步损伤心肌，引起心功能不全,CPB,：心脏停跳、复跳,I/R,病生理变化,再灌注,心肌细胞收缩力下降,心肌缺血超过,15,分钟,心肌缺血数秒内,心肌细胞毒性反应：,细胞凋亡、死亡,心肌收缩力持续损,伤，心功能进行性,下降，心律失常缓,慢发生,细胞超微结构不,可复性损伤,微血管堵塞无复流,突发心律失常很快,室颤，心功能长时,间无法恢复，出现,心肌钝抑,缺血再灌注,损伤（,I/R,）,I/R,病生理变化和临床表现,如何有效预防心肌缺血的发生、防治,I/R,，保护心肌功能从而避免因缺血性心脏病而发生围术期并发症和死亡的危险有着非常重要的意义。,心肌保护的措施是建立在对心肌,I/R,的深入认识基础上。,目前认为缺血预处理（,IPC,）是最有效的可再生的内源,性心肌保护措施,。,缺血,预适应,IPC,Circulation.1986;74(5):1124-36.,4-5min,狗心肌,缺血灌注发作,(4,次）,冠脉阻断,40,分钟,梗死面积,下降,25%,减少心律失常,心肌钝抑,45,分钟,（,3h,）,急性、延迟性,Ischemic preconditioning,1986,年，,Reimer,和,Murry,首先提出,IPC,概念。,短期缺血应激,使机体对随后长时间的,I/R,产生明显保护作用的一种适应机制。,1988,年，,Warltier DC,氟烷或异氟醚促进了钝抑心肌（,50%,损伤）的心肌收缩功能的恢复（狗）,Anesthesiology.,1988,，,69:552-65.,吸入麻醉药,恢复灌注,血管阻断,15,分钟,5,小时内,间隔,5,分钟,心功能恢复,Anesthetic preconditioning,1997,年，,Cason B A,等提出了,麻醉药预处理,概念，指在缺血前先给予一定时间的麻醉剂处理可减轻后来脏器缺血所造成的损害。兔子,APC-IPC-I/R,心梗面积为,23.4%-8.7%-33.1%,。,(,异氟醚）,Anesthesiology.1997;87(5):1182-90.,1997,2011,年，,Kersten J R,et al,发现,APC-IPC,-I/R-AIPC,狗心肌梗死面积分别为,11.8%-9.6%-25.3%-5.1%,。（异氟醚,）,Anesthesiology.1997;87(2):361-70./2011;114(1),162-166.,七氟醚,预处理离体大鼠右心室肌能有效促进,I/R,后心肌收缩力的恢复：对照组恢复,57%,，七氟醚组恢复,87%,。,Bouwman R A.Br J Anaesth.2006;97(3):307-14.,麻醉,预适应,(APC),Anesthetic preconditioning,七氟醚,改善心肌收缩力的降低，降低再灌注后心律失常发生率，提高冠脉血流和提高对血管活性药的反应，降低心梗面积,（,猪心冠脉阻断,25-40,分钟，再灌注,120,分钟）,.,Kevin,，,et al.2003;99(2),385-391.,1.0MAC,七氟醚,麻醉处理后前降支阻断,60,分钟，再灌注,3,小时后发现,APC-I/R,心肌梗死面积分别为,13%-23%,；给予,2,分钟短暂缺血后联合七氟醚吸入，心梗面积为,9%,，吸入麻醉降低了,IPC,的时间阈值；七氟醚吸入停止超过,30,分钟再进行冠脉阻断，,APC,的作用不会出现。,Toller W,Kersten J,et al.Anesthesiology 1999;91:1437-46.,相关概念,缺血预适应,（,IPC,）,麻醉预适应,（,APC,）,比较,APC,与,IPC,具有相似的心肌保护作用特点,单独应用,联合应用,先后应用,双相时相,急性记忆时相：,（,1-3h,）,;,延迟心肌保,护时相（,+,）,（,12-24h,2-3d,）,降低时间阈值，,阈下刺激作用叠加,（,+-),：,二者,联合应用具有协,同效应,两个时间窗机制不同：,早期心肌保护效应主要由激活一系列蛋白激酶来磷酸化底物介导；晚期心肌保护效应与一些蛋白的合成有关,IPC,后,24h,内给,予七氟醚进一步,减轻,IPC24h,后,I/R,，可提高心,肌保护作用,:,IPC,和,APC,作用相同,的终末效应因子,Sergeev P,et,al.Anesthesiology 2004;100:474-88,.,吸入麻醉药,APC,机制（体外实验）,缺血预适应,/,吸入麻醉预适应,增加细胞缺血耐受性,胞浆和线粒体钙内流、钙超载下降,保存线粒体功能和高能磷酸物质，减少能耗,K,ATP,通道开放,MitoKATP,SarcKATP,5-HD,HMR-1098,MPG,应激蛋白增加,PKC,PTKs,SOD,GSH-PX,iNO,HSP,COX-2,MAPKs,NO,腺苷,ROS,缓激肽,ROS,A1,受体,A3,受体,A2,受体,APC,与,IPC,作用的信号转导机制,G,蛋白偶联受体,去甲肾上腺素,NF-kb,触发因子,介导因子,效应因子,mPTP,the similarity between APC and IPC in activated subcellular pathways,Stadnicka,et al,.J Anesth.2007;21(2):212-9.,七氟醚心肌保护作用的信号转导机制,触发因子,ROS,，作为重要的信号分子介导七氟醚预处理的心肌保护作用,七氟烷预处理离体豚鼠心肌，可促进未受损心肌,ROS,的生成；自由基清除剂可消除七氟醚的心肌保护作用。,Kevin,etal.,AnesthAnalg,2003;96(4):949-55.,超氧阴离子清除剂和一氧化氮合酶抑制剂可抵消七氟烷的抗缺血效应，同时增加的,NO,可在复灌期清除超氧阴离子以减轻损伤程度。,Novalija E,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2002;283:H4452.,七氟醚作用于电子传递链通过影响还原辅酶,或,抑制电子的传递，导致氧自由基的产生,。,Riess ML.Anesth Analg.2005;100(1):46-53.,七氟醚（地氟醚）预处理心肌细胞，,ROS,和氧化的黄素蛋白产物生成增加，降低氧化应激诱导的细胞死亡；,ROS,清除剂可抵消七氟醚的心肌保护作用。,Sedlic F.Anesth Analg,2009;109(2):405-411.,取人类右心房骨小梁经七氟醚预处理，心肌组织收缩力恢复（,53%to 85%,），经,ROS,清除剂,MPG,处理，心肌组织收缩力恢复减弱（,53%to 56%,）。,HanouzJL,et al.Anesth Analg.2007 Dec;105(6):1534-9.,七氟醚预适应,增加心肌细胞缺血耐受性，保护心肌,胞浆和线粒体钙内流、钙超载下降,保存线粒体功能和高能磷酸物质，减少能耗,K,ATP,通道开放,MitoKATP,SarcKATP,5-HD,HMR-1098,MnTBAP,Trolox,MPG,SOD,CAT,SCG,L-NAME,PKC,MAPKs,NADH,ET,NO,ROS,G,蛋白偶联受体,触发因子,介导因子,效应因子,mPTP,SOD,GSH-PX,iNO,HSP,COX-2,CAT,七氟醚诱导的,MAPK,激活所致的心肌保护作用，依赖上游的,ROS,生成，并可能通过下游一系列的信号转导来产生心肌保护作用。,Lamberts RR,et al.,Circulation,2009,120(S11):S10-S15.,七氟醚通过触发,PKC,偶联信号转导通路，选择性激活,mito,K,ATP,C,发挥心肌保护作用。,Zaugg M,，,et al.,Anesthesiology 2002;97:4 14.,七氟醚预处理产生的亚损伤量的,ROS,和,NO,，诱导,IR,心肌,SOD,、,GPx,和,CAT,的产生，进而抑制缺血再灌注,ROS,的产生和心肌损伤。,介导因子,PKC,效应因子,mito,K,ATP,c,七氟醚通过直接或间接启动,mito,K,ATP,c,，,降低,I/R,胞浆和线粒体钙内流和钙超载，维持线粒体功能，降低线粒体代谢，提高细胞氧效率，减少能耗，降低应激性细胞死亡。,Novalija E.Anesthesiology,1999;91:70112.,An J.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2001;281:H150823.,Zaugg M.Br J Anaesth,2003;91:551 65.,七氟醚心肌保护作用机制,七氟醚具有直接的心肌保护作用，不依赖于其血流动力学效应和冠脉灌注的改变,七氟醚具有脂溶性直接穿过细胞膜和细胞器膜，与细胞内脂溶性氨基酸发生反应引起膜分子、蛋白质通道和激酶的结构变化。,七氟醚心肌保护的能量代谢机制,心肌氧供需平衡，冠脉灌注的调节，保存细胞功能,缺血后中性粒细胞和血小板,与冠脉内皮细胞的粘附可阻,断缺血后无复流现象,ROS,影响血管内皮依赖性舒张作用,降低心肌细胞钙超载，舒,张血管平滑肌,抑制心肌收缩，降低心率,和血压以减轻心脏负荷，,降低心肌需氧量,开放,K,ATP,C,，降低冠脉阻力，增,加心肌灌注；,NO,释放氧供增加,激活蛋白激酶上调,Bcl-2,，,抗缺血效应,降低炎性反应,各种麻醉药心肌保护作用的临床实验,吸入麻醉药心肌保护作用临床实验,1999,年,Belhomme,首次报道异氟醚预处理的冠脉搭桥手术临床实验,(10,例）。,Belhomme D,et al.Circulation.1999Nov 9;100(19 Suppl):II340-4.,2.5MAC,异氟醚,5,分钟,搭桥完毕,撤除,CPB,主动脉钳夹,间隔,10,分钟,CK-MB,，,cTnI,下降,5-,核苷酸酶活力增加,七氟醚心肌保护作用的临床实验,（机制）,方法：,10,例，不给予洗脱时间,结果：两组取右心房组织，,PKC,和,MAPK,p38,升高程度一致，七氟醚预处理组,PKT,显著升高，,cTnI,下降（,P0.05),。,结论：,APC,和,CPB,激发的心肌保护作用可能存在重叠。,Pouzet B,.Ann Thorac Surg.2002;73(3,):843-8.,一项多中心研究：,72,名行冠脉搭桥患者，,CPB,前,10,分钟，向氧和器输送,2.5MAC,七氟醚，不给予洗脱时间。,心肌功能紊乱标记物（,BNP)