结直肠癌的免疫治

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,结直肠癌的免疫治疗,古灵智 2011.04.21,第一页，共三十四页。,第二页，共三十四页。,1.结直肠癌的病因,2.结直肠癌的临床表现,3.目前结直肠癌的主要治疗手段,(shudun),及化疗药物,4.bFGF,、,VEGF,、,等细胞因子在肿瘤形成及转移的作用,5.生物治疗在结直肠癌中的应用,6.结直肠癌的预防及早期诊断,第三页，共三十四页。,1.结直肠癌的病因,目前国内外专家认为，遗传,(ychun),因素、,环境因素,、,饮食习惯,、生活方式对其发病起着协同作用。,第四页，共三十四页。,2.结直肠癌的临床表现,2.1结肠癌主要表现：贫血，消瘦，乏力，低热等症状，腹部可触及包块，为粪块或者癌肿。早期结肠癌多表现为大便习惯改变，干燥和腹泻交替出现，便中可混有暗红色血，与便混于一起,(yq),，晚期出现肠梗阻症状。,第五页，共三十四页。,2.2直肠,(zhchng),癌首先表现的是直肠,(zhchng),的刺激症状，大便次数增多，大便形状改变，便条变细，排便费力。后期可出现便血，直肠,(zhchng),癌便血量较多，颜色多为暗红色，伴有粘液，有的甚至就是粘液血排出。如果出现阻塞肠腔的情况，那么会出现肠梗阻的症状，腹痛，腹胀，停止排便。,第六页，共三十四页。,3.目前结直肠癌的主要治疗手段及化疗药物,(yow),3.1在结直肠癌的早期，进行手术切除，治愈率达90%以上，遗憾地是临床早诊断率不到5%。,第七页，共三十四页。,3.2在结直肠癌的中晚期,(wnq),，肿瘤多发生了转移，常施行综合治疗，即手术+放化疗。如果是大肠癌晚期,(wnq),五年生存率不超过5%。,第八页，共三十四页。,3.3氟尿嘧啶类,5-氟尿嘧啶,作用机理,：5-氟尿嘧啶跟尿嘧啶很相似，转录时竞争尿嘧啶与DNA结合，转录结果是得到异常的RNA。,在长达40年的时间里，只有5-氟尿嘧啶一种药物用于晚期转移性结直肠癌的化疗，化疗有效率10%左右,(zuyu),，中位生存期6个月，总生存期一般在12个月以内。,第九页，共三十四页。,3.4 喜树碱类,伊立替康,作用机理,：伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，是拓扑异构酶I的抑制剂。在DNA复制时，拓扑异构酶I诱导,可逆性,单链断裂，从而使DNA双链解螺旋结构,(jigu),。伊立替康（SN-38）可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链再连接。,第十页，共三十四页。,3.5铂,类,类抗癌药,奥沙利铂,作用机理：奥沙利,铂,铂通过产,生,生,(chnshng),水化衍生,物,物作用于DNA，,形,形成链内,和,和链间交,联,联，从而,抑,抑制DNA的合成,。,。,第十一页,，,，共三十,四,四页。,3.6联,合,合给药,临床研究,：,：比较FOLFIRI方案,(fng n),与FOLFOXIRI方案,(fng n),一线治疗,转,转移性结,直,直肠癌的,期实验,。,。,FOLFIRI方,案,案：5-,氟,氟尿嘧啶+亚叶酸,钙,钙+伊立,替,替康,FOLFOXIRI方案：5-氟尿,嘧,嘧啶+亚,叶,叶酸钙+,奥,奥沙利铂+伊立替,康,康,JOURNALOF CLINICALONCOLOGY,：,：比较FOLFOXIRI(静脉,氟,氟尿嘧啶,、,、亚叶酸,钙,钙、奥沙,利,利铂以及,伊,伊立替康)与FOLFIRI(静,脉,脉氟尿嘧,啶,啶、亚叶,酸,酸钙以及,伊,伊立替康)方案一,线,线治疗转,移,移性结直,肠,肠癌的III期试,验,验：GONO研究,第,十,十,二,二,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,四,四,页,页,。,。,结,论,论,：,：,与,与,FOLFIRI,方,案,案,相,相,比,比,，,，,FOLFOXIRI,方,案,案,的,的,肿,肿,瘤,瘤,无,无,进,进,展,展,生,生,存,存,期,期,和,和,总,总,生,生,存,存,期,期,明,明,显,显,改,改,善,善,，,，,患,患,者,者,的,的,毒,毒,性,性,反,反,应,应,(f,ny,ng),虽,然,然,增,增,加,加,，,，,但,但,均,均,可,可,控,控,制,制,。,。,JOURNALOFCLINICALONCOLOGY,：,比,比,较,较,FOLFOXIRI(,静,脉,脉,氟,氟,尿,尿,嘧,嘧,啶,啶,、,、,亚,亚,叶,叶,酸,酸,钙,钙,、,、,奥,奥,沙,沙,利,利,铂,铂,以,以,及,及,伊,伊,立,立,替,替,康,康,),与,FOLFIRI(,静,脉,脉,氟,氟,尿,尿,嘧,嘧,啶,啶,、,、,亚,亚,叶,叶,酸,酸,钙,钙,以,以,及,及,伊,伊,立,立,替,替,康,康,),方,案,案,一,一,线,线,治,治,疗,疗,转,转,移,移,性,性,结,结,直,直,肠,肠,癌,癌,的,的,III,期,试,试,验,验,(sh,y,n),：,GONO,研,究,究,第,十,十,三,三,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,四,四,页,页,。,。,4.bFGF,、,VEGF,、,等,细,细,胞,胞,因,因,子,子,在,在,肿,肿,瘤,瘤,形,形,成,成,及,及,转,转,移,移,的,的,作,作,用,用,4.1,新,新,生,生,血,血,管,管,的,的,形,形,成,成,与,与,瘤,瘤,体,体,扩,扩,增,增,的,的,关,关,系,系,：,：,在,在,肿,肿,瘤,瘤,生,生,长,长,的,的,早,早,期,期,，,，,肿,肿,瘤,瘤,细,细,胞,胞,(x,b,o),可,从,从,机,机,体,体,正,正,常,常,细,细,胞,胞,(x,b,o),间,隙,隙,获,获,得,得,氧,氧,气,气,和,和,营,营,养,养,；,；,当,当,肿,肿,瘤,瘤,增,增,大,大,到,到12,mm,3,时,，,，,营,营,养,养,供,供,给,给,已,已,无,无,法,法,满,满,足,足,其,其,继,继,续,续,增,增,长,长,和,和,分,分,裂,裂,，,，,肿,肿,瘤,瘤,内,内,部,部,形,形,成,成,的,的,缺,缺,氧,氧,状,状,态,态,，,，,作,作,为,为,一,一,种,种,信,信,号,号,启,启,动,动,了,了,肿,肿,瘤,瘤,细,细,胞,胞,内,内VEGF,、,、bFGF,等,等,血,血,管,管,生,生,成,成,正,正,调,调,控,控,因,因,子,子,的,的,表,表,达,达,。,。,第,十,十,四,四,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,四,四,页,页,。,。,4.2,癌,癌,细,细,胞,胞,转,转,移,移,方,方,式,式,及,及,模,模,拟,拟,图,图,癌,细,细,胞,胞,的,的,转,转,移,移,主,主,要,要,是,是,通,通,过,过,人,人,体,体,内,内,两,两,大,大,循,循,环,环,系,系,统,统,：,：,即,即,淋,淋,巴,巴,循,循,环,环,和,和,血,血,液,液,循,循,环,环,。,。,恶性肿瘤转,移,移过程:原,发,发肿瘤增殖,肿瘤血管,(xugun),新生消化,基,基底膜肿,瘤,瘤细胞穿入,血,血管,(xugun),或淋巴管，,形,形成,瘤栓,并转移到远,端,端器官穿,出,出血管并形,成,成微小转移,灶,灶转移灶,增,增殖.,第十五页，,共,共三十四页,。,。,第十六页，,共,共三十四页,。,。,5.生物治,疗,疗在结直肠,癌,癌中的应用,生物治疗的,概,概念：,生物治疗是,继,继手术、放,疗,疗和化疗后,发,发展的第四,类,类,癌症治疗方法，,系,系利用和激,发,发机体的免,疫,疫反应来,对抗,(duk,ng),、抑制和杀,灭,灭癌细胞。,第十七页，,共,共三十四页,。,。,5.1生物,导,导弹在结直,肠,肠癌中的应,用,用,5.1.1,单,单抗+化学,分,分子,优点：杀伤,增,增值期肿瘤,细,细胞效果好,，,，大大降低,了,了化学药物,对,对正常体细,胞,胞的伤害，,提,提高了化学,药,药物的利用,率,率。,不足：通常,需,需要上百个,化,化学分子才,能,能杀死一个,癌,癌细胞，而,单,单抗携带,(xid,i),的化学药物,分,分子数有限,。,。（优化：,集,集群炸弹）,第十八页，,共,共三十四页,。,。,5.1.2,单,单抗+生物,(shngw),毒素,优点：能杀,伤,伤静息期和无增值能力,期,期的癌细胞，,只,只需要几个,生,生物毒素分,子,子就可以杀,死,死一个癌细,胞,胞。,注意：交联,剂,剂一定要稳,定,定，能让生,物,物毒素不易,与,与单抗脱落,。,。,第十九页，,共,共三十四页,。,。,5.1.3,单,单抗+放射,性,性元素,优点：杀伤,力,力强，以靶,细,细胞为原点,，,，周围的癌,细,细胞都会被,辐,辐射到。,注意：放射,性,性元素的量,一,一定要精确,计,计算，不至,辐,辐射到正常,(zhngchng),细胞。,第二十页，,共,共三十四页,。,。,5.2血管,生,生成抑制剂,在,在结直肠癌,中,中的应用,1971年,，,，FalkmanJ首,先,先注意到肿,瘤,瘤,(zhngli),生长依赖血,管,管生成，没,有,有血管，超,过,过12mm,3,的肿瘤就不,能,能生长。,如,如bFGF,抗,抗体及拮抗,剂,剂,、,VEGF抗,体,体拮抗剂等,。,。,第二十一页,，,，共三十四,页,页。,5.2.1,贝,贝伐单抗,作用机理：贝伐单抗,能,能与VEGF结合的同,时,时，还能和VEGF竞,争,争VEGFR。从而,(cng,r),阻止VEGF信号在细,胞,胞内的转导,。,。,Clinical Study,:,Treatmentof Colorectal Cancerwithandwithout Bevacizumab:A Phase III Study,Oncology 2010;78:376,381,Treatmentof Colorectal Cancerwithandwithout Bevacizumab:A Phase III Study,第二十二页,，,，共三十四,页,页。,A:leucovorin+5fu+irinotecan+bevacizumab,B:leucovorin+5-fu+irinotecan,Oncology 2010;78:376,381,Treatmentof Colorectal Cancerwithandwithout Bevacizumab:A Phase III Study,第二十三页,，,，共三十四,页,页。,Oncology 2010;78:376,381,Treatmentof Colorectal Cancerwithandwithout Bevacizumab:A Phase III Study,第二十四页,，,，共三十四,页,页。,Oncology 2010;78:376,381,Treatmentof Colorectal Cancerwithandwithout Bevacizumab:A Phase III Study,第二十五页,，,，共三十四,页,页。,Oncology 2010;78:376,381,Treatmentof Colorectal Cancerwithandwithout Bevacizumab:A Phase III Study,第二十六页,，,，共三十四,页,页。,Results,No statistically significant differencewas observed inmedian overallsurvivalin patients with advancedcolorectal cancer tr