第章人工合成抗菌药一一

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,人工合成,(rn n h chn),抗菌药,第一页，共三十九页。,第一节 喹诺酮类抗菌药,一、概述,(i sh),喹诺酮类(quinolones),4-喹诺酮母核广谱、高效、低毒、口服吸收好,第二页，共三十九页。,喹诺酮类药物构效关系,(gun x),3,2,N,6,7,1,5,8,4,O,COOH,F,第三页，共三十九页。,简史,第一代:1962年,萘啶酸,(nalidixic acid),抗菌谱窄,口服吸收差,血药浓度低,AR多,现已淘汰,第二代:1974年,吡哌酸,(pipemidic acid),抗菌活性萘啶酸,主要,(zhyo),用于尿道或肠道感染(G,-,杆菌),第三代:1979年,诺氟沙星,(norfloxacin),口服易吸收,分布广,扩大和增强了抗菌活性(G,-,及G,+,菌);,第四代:1999年 莫西沙星,（moxifloxacin）抗菌作用进一步增强（,G,-,、G,+,菌及厌氧菌）,第四页，共三十九页。,诺氟沙星,(norfloxacin),氧氟沙星,(ofloxacin),环丙沙星,(ciprofloxacin),洛美沙星,(lomefloxacin),培氟沙星,(pefloxacin),氟罗沙星,(fleroxacin),依诺沙星(enoxacin),托氟沙星,(tosufloxacin),芦氟沙星(rufloxacin),司氟沙星,(sparfloxacin),格帕沙星,(grepafloxacin),曲伐沙星,(trovafloxacin),那氟沙星,(nadifloxacin),左氧氟沙星,(levofloxacin),莫西沙星,(moxifloxacin),加替沙星,(,Gati,floxacin),常用,(chn yn),氟喹诺酮类,药物,第五页，共三十九页。,喹诺酮类药物的化学,(huxu),结构(一),F,第六页，共三十九页。,喹诺酮类药物的化学,(huxu),结构(二),洛美沙星,司帕沙星,第七页，共三十九页。,加替沙星,莫西沙星,第八页，共三十九页。,抗菌作用,(zuyng),广谱杀菌,G,菌：对金葡菌及产酶金葡菌也有良效,G,菌：,G,-,杆菌,强大，有些,(yuxi),品种对,铜绿假单胞菌,有效;,结核杆菌、支原体、衣原体,厌氧菌有效,第九页，共三十九页。,作用,(zuyng),机制,抑制DNA回旋酶,G,-,菌,DNA回旋酶,形成,DNA回旋酶-DNA-喹诺酮,三元复合物,抑制DNA回旋酶A亚单位,抑制拓扑异构酶IV,G,+,菌,其他,:,诱导DNA错误复制,抑制RNA及蛋白,(dnbi),合成,抗菌后效应,2个A亚单位（切链及封口）2个B亚单位（移链）,第十页，共三十九页。,第,十,十,一,一,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,九,九,页,页,。,。,喹,诺,诺,酮,酮,类,类,抗,抗,菌,菌,作,作,用,用,(zu,y,ng),机,制,制,第,十,十,二,二,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,九,九,页,页,。,。,耐,药,药,性,性,特,点,点,：,：,耐,耐,药,药,性,性,不,不,断,断,增,增,加,加(,金,金,葡,葡,、,、,肠,肠,球,球,菌,菌,、,、,大,大,肠,肠/,绿,绿,脓,脓,杆,杆,菌,菌,等,等),本,本,类,类,药,药,物,物,间,间,交,交,叉,叉,耐,耐,药,药,；,；,但,但,与,与,其,其,它,它,药,药,间,间,无,无,交,交,叉,叉,耐,耐,药,药,耐,药,药,机,机,制,制:,A,亚,亚,基,基,改,改,变,变(,基,基,因,因,突,突,变,变),，,，,与,与,药,药,物,物,(y,ow,),亲,和,和,力,力,下,下,降,降,细,细,菌,菌,外,外,膜,膜,通,通,透,透,性,性,降,降,低,低,药,药,物,物,泵,泵,出,出,第,十,十,三,三,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,九,九,页,页,。,。,体内,(tni),过程,1.吸,收,收：大,多,多数口,服,服吸收好,金属,离,离子可,降,降低生,物,物,(sh,ngw),利用度,；,；,2.分,布,布：广，组织,、,、体液,、,、尿液,中,中浓度高,Vd大，t,1/2,较长；部分,药,药物可,透,透过BBB；,3.消,除,除：培,氟,氟沙星,主,主要由,肝,肝代谢,并,并通过,胆,胆汁排,出,出，氧,氟,氟沙,星,星、左,氧,氧氟沙,星,星和洛,美,美沙星,多,多以原,形,形经肾,排,排，其,他,他多数,药,药物由肝肾双向消,除,除,第十四,页,页，共,三,三十九,页,页。,临床,(ln chun),应用,泌尿,生,生殖道,感,感染,呼吸,道,道感染,肠道,感,感染与,伤,伤寒,其他,：,：化脓,性,性脑膜,炎,炎，骨,骼,骼系统,感,感染,，,，皮肤,(pf),、软组,织,织、五,官,官及创,面,面感染,等,等,第十五,页,页，共,三,三十九,页,页。,不良反,应,应,大多轻,微,微，但,不,不能忽,视,视,胃,肠,肠反应,CNS毒,性,性精神病,或,或癫痫,病,病者不,宜,宜使用,过,敏,敏反应,药,药,疹,疹、光变态,反,反应等,骨,关,关节软,组,组织损,伤,伤孕妇及,儿,儿童不,宜,宜使用,其,他,他:肝,肾,肾损害,、,、跟腱,(n jin),炎、心,脏,脏毒性,等,等,第十六,页,页，共,三,三十九,页,页。,喹诺,酮,酮类,药,药物,的,的严,重,重,(y,nzh,ng),不良,反,反应,1992.7替马,沙,沙星,溶血,综,综合,征,征自动,撤,撤消,申,申请,1993.3,洛美,沙,沙星,光毒,性,性警告,；,；90年,代,代中,期,期肌腱,炎,炎及,腱,腱断,裂,裂警告,1996.12司帕,沙,沙星光毒,性,性及QTc期,间,间延,长,长警告,欧,欧洲,严,严,密,密遮,光,光的,情,情况,下,下使,用,用,(shyng),1999.6,曲伐,沙,沙星,肝衰限制,使,使用,1999.10格帕,沙,沙星,QTc间,期,期延长,自,自动,中,中止,开,开发,1999.11,克林,沙,沙星,光毒,性,性及,CNS不,良,良反,应,应,中止,开,开发,1999.12莫西,沙,沙星,QTc期,间,间延长,警,警,告,告,2002,加替,沙,沙星血糖,不,不稳,警告,1993,年,年,左,左氧,氟,氟沙,星,星,至,至今,未,未发,现,现严,重,重安,全,全性,问,问题,第十,七,七页,，,，共,三,三十,九,九页,。,。,药物,(y,ow),相互,作,作用,抗,酸,酸药,、,、含,金,金属,离,离子,的,的药,物,物,避免,合,合用,茶,碱,碱、,咖,咖啡,因,因、,口,口服,降,降糖,药,药,减量（抑,制,制肝,代,代谢,）,）,非,甾,甾体,类,类抗,炎,炎镇,痛,痛药,避免,合,合用,或,或慎,用,用，可,增,增加,中,中枢,(zhngsh,),毒性,第十,八,八页,，,，共,三,三十,九,九页,。,。,二、,常用,(chny,n,),氟喹,诺,诺酮,类,类各,药,药,第十九页,，,，共三十,九,九页。,药物,口服,吸收,F,（）,t,1/2,Vd,(L),肾排率,血浆蛋白,结合率(%),诺氟沙星,部分,35-45,3 4,100,33 38,10,环丙沙星,部分,60-80,3.5 5.4,307,40 60,14 25,氧氟沙星,较好,85-95,5 7,90,70 90,25,左氧氟沙星,好,90-100,4,6,85,洛美沙星,好,90-100,6.3,127,70,14 25,氟罗沙星,好,90-100,11,110,50 65,32,司氟沙星,较好,77,16,20,160,12,37 42,莫西沙星,好,90,12 15,450,19,常见,(chn jin),氟喹诺酮,类,类药动学,参,参数,第二十页,，,，共三十,九,九页。,诺氟沙星（norfloxacin,，,，氟哌酸,）,）口服,吸,吸收差,F（35%,45%）,，,，血药浓,度,度低,用,用于,肠道,感染及,泌尿生殖,系,系统感染,环丙沙星,（ciprofloxacin，环,丙,丙氟哌酸,）,）,广谱,体外抗菌,活,活性强,a.,对绿脓,流,流感军,团,团菌、肠肺炎,金,金葡淋,球,球菌高效,，,，,b.,对一些耐,药,药菌(氨,基,基苷类及,三,三代,(sndi),头孢耐药)仍敏感,多数厌氧,菌,菌不敏感,；,第二十一,页,页，共三,十,十九页。,左氧氟沙,星,星,（levofloxacin）,氧氟沙星,的,的左旋体,对MRSA、表葡,、,、链球菌,(qijn),和肠球菌,(qijn),强于环丙,沙,沙星；对,厌,厌氧菌、,支,支原体、,衣,衣原体及,军,军团菌较,强,强。,不良反应,低,低,莫西沙星,(moxifloxacin)第4代,8位引入,甲,甲氧基。,在保留,原,原有药,物,物对革,兰,兰氏阴,性,性菌抗,菌,菌活性,的,的同时,，,，增强,了,了其对,革兰氏,阳,阳性菌,、,非典型,病,病原菌,和,厌氧菌的抗菌,作,作用。,不良反,应,应低,第二十,二,二页，,共,共三十,九,九页。,第二节,磺胺类,药,药,（sulfonamides）,概述,20世,纪,纪30,年,年代问世(,是,是最早,用,用于防,治,治,(fngzh),全身性,感,感染的,合,合成药),40年,代,代各种高,效,效低毒,的,的抗生,素,素陆续,出,出现，,使,使磺胺,类,类的应,用,用范围,受,受到很,大,大限制,70年,代,代发现甲氧苄,啶,啶（TMP）增强磺,胺,胺类抗,菌,菌作用,（,（SMZ+TMP）,，,，磺胺,类,类的临,床,床地位,才,才有所,改,改善,第二十,三,三页，,共,共三十,九,九页。,化学,(hu,xu,),及分类,磺胺药,的,的基本,(jbn),结构,对氨基,苯,苯磺酰,胺,胺,广谱,(u,np),抑菌剂,第二十,四,四页，,共,共三十,九,九页。,磺胺类,药,药分类,(fn l,i),1.用,于,于全身,性,性感染,的,的磺胺,药,药,短效,：,：磺胺,异,异恶唑,（SIZ）,中效,：,：磺胺嘧,啶,啶,(SD),磺胺甲,恶,恶唑,(SMZ),长效,：,：磺胺,多,多辛,（SDM）,2.用,于,于肠道,感,感染：,柳,柳氮磺,吡,吡啶,(bdng),（SASP）,3.外,用,用：磺,胺,胺嘧啶,银,银,(SD-Ag),，磺胺,米,米,隆,(SML),，磺胺,醋,醋酰,(SA),第二十,五,五页，,共,共三十,九,九页。,抗菌作,用,用,(zu,yng),广谱、,慢,慢效抑,菌,菌剂,G,菌：,溶血性,链,链球菌,，,，肺炎,球,球菌，,诺,诺卡氏,菌,菌,G,-,菌：,脑膜炎,球,球菌,淋,淋球菌,鼠疫,杆,杆菌和,流,流感杆,菌,菌/大,肠,肠、痢,疾,疾、变,形,形、肺,炎,炎杆菌,等,等,非典,型,型细菌:沙眼,(sh,yn),衣原体,寄生,虫,虫：疟,原,原虫，,卡,卡氏肺,囊,囊菌，,弓,弓形虫,等,等,其他,：,：SML和SD-Ag对,铜绿假,单,单胞菌有抑制,作,作用；,SMZ,对,对伤寒,杆,杆菌,无效,：,：立克,次,次体,甚,甚至促,生,生长,第二十,六,六页，,共,共三十,九,九页。,抗菌机,制,制,(jzh),干扰叶,酸,酸代谢：,化学结,构,构与PABA,相,相似，,竞,竞争结,合,合菌体二氢蝶,酸,酸合成,酶,酶，阻止,二,二氢叶,酸,酸的合,成,成,(hchng),，影响,核,核酸合,