傅健分析——运动神经元病-发病机理大纲

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,运动神经元病的发病机理,傅健,1874,年，,Jean Mactin Charcot,是一组病因未明，选择性侵犯运动系统或某一部分的进行性变性病。病变范围包括脊髓前角细胞、脑神经运动核、皮质锥体束、皮质延髓束。临床表现为下运动神经元损害及相应肌群的萎缩、无力、延髓麻痹和上运动神经元（锥体束）损害的特征。感觉系统一般不受侵犯。,发病机理,兴奋性氨基酸毒性作用,基因方面,免疫因素,神经营养因子,其它未明因素,兴奋性氨基酸毒性作用,-1,非,NMDA,受体,+Glu,氯、钠离子内流,神经原肿胀,NMDA,受体,+Glu,钙内流,激活蛋白激酶,C,等,蛋白分解,自由基形成、脂质超氧化,神经元自行溶解,兴奋性氨基酸毒性作用,-2,兴奋性氨基酸毒性作用参与,ALS,发病的证据,ALS,尸检脊髓颈腰段及脑中谷氨酸减少,运动皮层,KA,增加，脊髓,KA,及,AMPA,增加,反映神经元的死亡及过量的释放,摄入软骨藻酸的患者表现为肌无力，肌电图提示失神经改变，致运动神经元病及轴突病,小鼠鞘内注射,KA,及,NMDA,致脊髓神经元的变性,兴奋性氨基酸毒性作用,-3,谷氨酸摄取系统能迅速从突出间隙内摄取释放的谷氨酸，终止其作用,ALS,的皮层、脊髓此系统减少,基因因素,-1,与染色体,22,长臂上的基因连锁,存在神经纤维丝重链基因，邻近有白细胞介素抑制因子，是神经元的保护剂,神经元轴突及核周体神经纤维丝的聚集为一个重要的病理特点，动物实验也证实。,正常情况下，,NF,在胞质中合成，沿轴索慢运输，期间发生磷酸化，在轴索末端被降解。,NF,蓄积是轴索运输障碍直接原因,免疫因素,体液免疫：抗神经元抗体，中枢神经系统有免疫球蛋白及其复合物的沉积,细胞免疫：细胞浸润，巨噬细胞，白细胞抗原表达,神经营养因子,如睫状节神经细胞诱向因子,在正常情况下，尤其是神经损伤时，能减缓神经元死亡的过程，其破坏可导致肌萎缩及运动元的消失。,散发性运动神经元病,病理,-1,脊髓前角细胞和脑干下部运动核,神经细胞 缩小、皱缩、消失，胞浆内充满紫褐质，纤维型星型细胞增生，大的神经元较小的神经元受累早,前根,变薄,运动神经中的有髓纤维,不成比例的丧失,骨骼肌,典型的不同阶段的失神经支配性 肌萎缩。,病理,-2,皮质脊髓束,变性在脊髓下部最为明显，应用脂肪染色可追踪至脑干和内囊后肢甚至辐射冠，并可见髓鞘退变后反应性巨噬细胞的集结。运动区皮质,Betz,细胞,丧失，脊髓侧索和前索中的非运动性纤维易受累。,伴有痴呆的肌萎缩性侧索硬化,除运动神经之外，见广泛（包括运动前区）神经元丧失、胶质增生，特别是额上回以及额叶下外侧皮质。未见,Alzheimer,病和,Pick,病的组织学改变。偶见神经元纤维变性。,临床表现,肌萎缩性侧索硬化症（,amyotrophic lateral sclerosis,ALS,）,进行性脊肌萎缩（,progressive spinal muscular atrophy,，,SMA,）,进行性延髓麻痹（,progressive bulbar palsy,）,原发性侧索硬化（,primary lateral sclerosis,）,肌萎缩性侧索硬化症,年发病率，,000,男性略多,(3.6:1),多,50,岁起病,起病缓慢，多从一侧肢体开始，首发症状常为手指活动不灵，精细操作不准确，握力减退，继而手部小肌肉出现萎缩，逐步向心发展至前臂、上臂、肩胛带肌群。肌萎缩区肌肉跳动感。,于上肢症状出现同时或相距一段时间，下肢也感到无力、僵直、动作不协调、行走困难、但无肌萎缩。,晚期蔓延到躯干、颈部、面肌、延髓支配的肌肉，双侧胸锁乳突肌萎缩、卧床、呼吸肌受累。,肌束颤动,肌萎缩性侧索硬化症,上肢：,60%,下肢：,20%,延髓：,20%,神经系统检查：双上肢肌肉萎缩，鹰爪手，肌力减退，远端重，束颤，肌张力不高或减退，膝跟反射亢进，阵挛，病理征阳性，感觉正常。,肌萎缩性侧索硬化症,出现临床症状以后，存活期平均为,3,年。存活期从,31-43,个月，最高可达,86-96,个月，,5,年生存率平均为,25%,。,大多数进展缓慢，最后出现呼吸肌麻痹，呼吸衰竭而死亡。,起病年龄越大，预后越差,起病部位有关,5,年生存率、平均病程 四肢和延髓分别为,37-44%9-14%,；,26-38,个月,12-26,个月,进行性脊肌萎缩,运动神经元变性限于前角，表现为下运动神经元损害的体征。进展慢，,15,年,20-50,岁，男性多,首发症状为一侧或双侧,(,双侧多,),手肌无力，大小鱼际肌，骨间肌及蚓状肌萎缩，再发展至前臂、上臂和肩胛带肌萎缩,肌束震颤，肌张力和腱反射均减弱或消失。感觉正常，病理征阴性。,进行性延髓麻痹,通常表示晚期，少数发生在早期，表现为（真性、假性）延髓麻痹的症状和体征。,发展迅速，通常在,1-2,年内因呼吸肌麻痹或继发肺部感染而死亡。,原发性侧索硬化,3,年内没有下运动神经元受损的体征（,Pringle,）,50-60,岁,一侧下肢僵硬 另一侧 手和上肢 说话,痉挛较无力明显,1/2,的患者痉挛性膀胱,辅助检查,脑电图 脑脊液 肌活检,CK,增高（特异性不强）,肌电图：失神经支配和神经再支配现象、复合动作电位波幅正常或降低，广泛纤颤和束颤，,(,延髓、颈、胸、与腰骶不同区段神经支配，如肢体、面肌、脊旁肌,),MCV,轻度减退，,SCV,正常。,辅助检查,-,影像学,CT,、,MRI,有助于鉴别诊断，如颈段脊髓肿瘤、脊髓空洞症以及脊椎关节病变。,诊断,中年以后发病,进行性加重,主要表现为上下运动神经元损害之症状,无感觉异常,肌电图呈神经元性损害,世界神经病学联合会（,the world Federationof Neurology,WFN,）,:ALS,诊断标准,临床症状、电生理及神经病理学检查提示下运动神经元变性的征象,临床症状提示上运动神经元变性的征象,病变区的体征呈进行性发展或向其他部位扩展,电生理检查排除可以引起其他疾病,神经影像学检查排除可以引起临床症状及电生理异常的其他疾病,鉴别诊断,:,肌萎缩性侧索硬化症,颈椎病,影像学改变 颈肩痛 颈活动障碍 感觉障碍 下运动神经元损害局限,延髓和脊髓空洞症,影像学 节段性分离性痛温觉缺失,脊髓肿瘤和脑干肿瘤,根痛 传导束型感觉障碍 交叉性瘫痪 脑脊液蛋白增高,可致椎管梗阻 影像学,多发性硬化,反复发作 早期出现复视 深浅感觉异常 影像学,鉴别诊断,:,进展性脊肌萎缩,Charcot-Marie-Tooth,神经病（感觉和家族史）,多发性肌炎,鉴别诊断,:,原发性侧索硬化,腔隙性脑梗塞,MS,遗传性痉挛性截瘫,视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体外系症状、小脑性共济失调、感觉障碍、痴呆等。,治疗,支持和症状治疗为主,预防并发症,吞咽困难和营养障碍：鼻饲,呼吸困难：间歇供氧、气管切开,理疗、针灸、运动医学,痉挛：,baclofen(,氯苯氨丁酸,),，,5mg,2-3/d,开始，逐渐增加，国外,30-75mg/d,，中国,30-50mg/d,不良反应有嗜睡、头昏、胃肠道不适、低血压、幻觉等。,抗兴奋毒性,Riluzole:,力如太,谷氨酰胺能神经传导阻滞剂，阻断谷氨酸能回路，减缓神经元的变性和死亡，延缓病情的发展。,作用机制：,阻断兴奋性氨基酸受体,灭活钠离子通道阻断去极化引起的动作电位激活,抑制突触前膜谷氨酸的释放,激活,G,蛋白，影响细胞内信号传递,(1994 Bensiman G)(155 cases,，,1 year),病例组 对照组,存活率（,%,）,74 58,平均存活时间（天）,532 449,延髓起病者,病例组 对照组,存活率（,%,）,73 35,四肢起病者,病例组 对照组,存活率（,%,）,74 64,遗传性运动神经元病,特点：起病早，症状重，病程短，存活时间短，一般为常隐遗传；反之，一般为常显或,X,性连隐性遗传,分类,家族性,ALS,遗传性进行性脊肌萎缩症（,SMA,）,（,1,）,SMA-,婴儿型,SMA,（,Werdnig-Hoffman,）,（,2,）,SMA-,儿童型,SMAWohlfart-Kugelberg-Welander,病）,（,3,）,SMA-,成年型,SMA,慢性进行性远端脊肌萎缩症,肩胛腓骨肌萎缩症,脊髓延髓肌肉萎缩症,家族性进行性延髓麻痹,家族性,ALS,常显遗传,5-10%,较散发性起病早,男女相等,存活期短,无力常先累及下肢,30%FALS SOD,活性降低,分子遗传学,15-25%FALS,由于存在铜锌超氧歧化酶,SOD1,基因的突变（,21q22.1,），导致氧自由基聚集，细胞损伤。,SOD,的功能：参与有氧代谢，抗氧化，清除自由基。,SOD,突变：影响酶的稳定性，半衰期缩短，易在胞内蓄积；影响蛋白折叠，降低了与,Cu,Zn,离子结合，使,Cu,离子易与其他蛋白结合产生毒性。,遗传性进行性脊肌萎缩症,婴幼儿常见疾病，,常隐遗传,三种均由,5q12-q13.3,上的基因决定,运动神经元存活基因（,SMN,），缺失率,90-98%,，是发生,PMA,的先决条件，,I,：,III,型含量,=25%,：,40%,。成人型可有可无。,ALS,无。,神经元凋亡抑制蛋白基因（,NAIP,），,I,型,66%,缺失，,II,和,III,型缺失,10%,SMA-,婴儿型,SMA,（,Werdnig-Hoffman,病）,常染色体隐性遗传，父母常有近亲血缘关系,病变限于脊髓前角细胞，少累及延髓运动核,两种发病形式：,母体内发病：胎动减少 出生后哭声弱 吮奶无力 呼吸吞咽困难 四肢肌张力极低 存活约数月,出生后发病：生后数月,-1,年内发病。表现肢体无力，肌萎缩，肌张力低下，腱反射消失，关节过伸位，蛙腿状,智力正常,预后：病后,1-2,年内死亡,SMA-II,少年型,SMA,（,Wohlfart-Kugelberg-Welander,病）,常染色体隐性或显性遗传，,10%,为,X,性连锁遗传。,2-17,岁发病，男性略多见，同代男重于女,隐匿起病，进展缓慢,对称性四肢近端肌肉萎缩和无力，向远端发展,鸭步，翼状肩，,Gowers,征，腱反射减弱或消失,50%,以上肌肉跳，肌束颤动,部分脊柱侧弯或弓形足先天畸形,病情发展缓慢，病程较长，预后较佳,50%,血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高,肌肉活检：肌纤维坏死和增生,鉴别诊断：假肥大型、肢带型进行性肌营养不良,SMA-III,成人型,SMA,（,Wohlfart-Kugelberg-Welander,病）,常染色体隐性、显性、,X,性连锁遗传,20-30,岁起病,两侧肢体近端肌力减退、肌肉萎缩，下肢明显，,50%,患者有面肌及舌肌萎缩,病情发展缓慢，病程较长,延髓脊肌萎缩症（,Kennedys disease,）,20-40,岁起病,开始表现为运动后肌肉痉挛，数年后出现面肌、肩带、上肢远端肌力减退伴肌萎缩；以后下肢近端无力伴肌萎缩；晚期可出现吞咽障碍及发音困难,患者及家族中发生,II,型糖尿病的机会多。,远端型脊肌萎缩症,常染色体隐性、显性,儿童起病者多在,10,岁之前出现症状，成人起病者在,20-40,岁出现症状,四肢远端肌无力伴肌萎缩，下肢较上肢明显，行走时步态异常，伴有弓形足等畸形,病程发展缓慢,肩胛型脊肌萎缩症,I,型：常染色体显性遗传，,30-50,岁起病，下肢远端肌肉无力伴肌萎缩，有时可出现肢带肌无力、面肌无力与球麻痹症状，发展缓慢，预后良好,II,型：常染色体隐性遗传，,5,岁以前发病，常发展迅速，预后差,肩腓型,SMA,伴感觉神经病变：常染色体隐性遗传和显性遗传，前者,15,岁前或者,15-30,岁起病，上肢带与下肢远端肌肉无力，伴足畸形，下肢远端感觉丧失,肩腓型,SMA,伴心肌病：,X,连锁隐性遗传，,10,岁前起病，表现为下肢无力，步态异常，有时出现上肢