CRRT患者的抗生素的使用

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,一,.,概述,严重感染,血流动力学不稳定,脏器功能不全,CRRT,药物体内外清除率改变,抗生素剂量过大,药物毒性的增加,不足,治疗失败和细菌耐药的产生,1.,患者因素,2.,药物因素,3.,机械因素,二,.,影响因素,（,1,）患者因素,年龄,体重,疾病严重程度,感染部位,细菌,MIC,残余肾功能,肝功能,肌酐清除率,肌酐的生成量与体重或体表面积成正比,随年年龄的增加而降低。女性肌肉组织较男性少,其肌酐生成量比男性低。因此考虑了年龄、体重或体表面积及性别因素的公式应较准确。,肌酐清除率的计算标准法是：,Ccr,（,ml/min,）,=,（,UV,）,/,（,Scr1440,），,U,是尿中肌酐浓度（,mg/dl,）,Scr,是血清肌酐浓度（,mg/dl,），,V,是,24,小时尿量（,ml,）。,肌酐清除率估算公式：,Cockcroft,公式（体重公式）：,非肥胖患者：,Ccr = (140-,年龄,),体重,(kg) /72Scr(mg/dl),或,Ccr = (140-,年龄,),体重,(kg)/ 0.818Scr(umol/L),女性,0.85,此处体重为实际体重,肥胖患者,当患者的体重超过理想体重的,20%,或,BMI,30,，使用下面公式（,瘦体重公式,）：,Ccr,（男）,=,（,137-,年龄）,（,0.285,体重（,kg,）,+12.1,身高,2,（,m,）,/51Scr,（,mg/dl,）,Ccr,（女）,=,（,146-,年龄）,（,0.287,体重（,kg,）,+9.74,身高,2,（,m,）,/60Scr,（,mg/dl,）,注：血肌酐：,1umol/L=88.4mg/dl,Durate,公式：,不需要体重，更适合于危重病人,Ccr(,男,)=109.8/,血肌酐,1.8,Ccr(,女,)=77.65/,血肌酐,2.2,注：血肌酐单位：,mg/dl,肾功能损伤的分级,成人,80,120ml,min,肌酐清除率低于参考值的,80,以下者，则表示肾小球滤过功能减退。,肌酐清除率,50,90 ml/min,，为肾功能轻微损害。,肌酐清除率,10,50 ml/min,为中度损害。,肌酐清除率低于,10ml/min,以下，为重度损害。,肝脏是,AK I,患者重要的补充排泄途径。,以美罗培南为例,当肌酐清除率, 50%,。但当危重患者合并肝功能衰竭或肝硬化时,非肾脏排泄受到影响,（,2,）抗生素因素,CRRT,主要影响通过肾小球滤过清除的药物。,药物,PK/PD,特点,常规建议剂量,PK,参数（,Vd,，,cl,）,PB/,血清白蛋白等,药动学,/,药效学,抗菌药物根据,PK /PD,( pharmacokinetics/pharm acodynamics, PK /PD),不同特点分为两类,:,一类是浓度依赖性抗生素,以氨基糖苷类和喹诺酮类为代表。,另一类是时间依赖性,如青霉素类和头孢菌素类。,还有一些药物如大环内酯类、万古霉素和碳青酶烯类,虽属于时间依赖性抗生素,但它们有较长的抗菌药物后效应。,表观分布容积,Vd,（,apparent volume of distribution,）,是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。,Vd,可用,L/kg,体重表示。,Vd=,给药量,*,生物利用度,/,血浆药物浓度,例如，外来化合物在人体内分布只限于血浆、细胞外液或全身的水分中，则相应的,Vd,分别约为,0.04,、,0.17,和,0.58L/kg,，如脂溶性外来化合物主要分布在富含脂肪的组织和器官中，则,Vd,可大于,1000mL/kg,。,Vd,是决定初始剂量的主要,PK,参数。,Vd,小,药物排泄快,体内存留时间短,;,Vd,大,药物排泄慢,存留时间长,不易被,CRRT,清除。,Vd,大的脂溶性药物广泛分布在组织内,即使,CRRT,对其清除率为,100% ,也只清除了体内总药量的很小一部分,抗菌药物分为水溶性或脂溶性两类。,水溶性抗菌药物包括􀀁内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类,主要分布在血浆和细胞外间隙, Vd,小,通常通过肾脏途径原形排泄。,脂溶性抗菌药物包括大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、利福平、利奈唑胺等,广泛地分布在细胞内, Vd,大,被清除前通过多种途径代谢,清除率,clearance,（,CL,）,单位时间内该物质从尿液中排出的总量,(UxV,，,Ux,是尿液中,x,物质浓度，,v,是尿液体积,),与该物质当时在血浆中浓度,(Px),的商，用,CL,表示。又称血浆清除率。,药物的清除率是指在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，其单位为,L/h,或按体重,L/,（,kgh,）。,进行,CRRT,患者,CL,tot,包括,CRRT,的清除,( CL,CRRT,),和非,CRRT,的清除,(,CLnon- CRRT,残余肾清除和肝脏途径清除,),CL,CRRT,主要对水溶性药物产生影响,对脂溶性药物,因其可以通过非肾脏途径代谢清除,影响相对较小。,这一原则也有例外,如头孢曲松,虽为水溶性,但主要通过胆系排泄, CRRT,对其影响很小,再如左氧氟沙星和环丙沙星同为脂溶性,Vd 1. 5 L,􀀂,kg- 1,但其肾排泄率, 70%, CRRT,可达到正常肾脏的清除效率,总的来说, Vd 1 L,􀀂,kg- 1,和,PB 80%,的药物很少被,CRRT,清除,药物剂量计算的基本原则是,:,Vd,决定初始或负荷剂量,总清除率,( CL,tot,),决定给药间隔。,血浆蛋白结合率：,药物与血浆蛋白结合的程度，即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。,药物的蛋白结合率越高，越不易被,CRRT,清除。,因为只有游离的药物会被清除体外,所以,PB,高的药物清除率低,低白蛋白血症的患者将增加药物的清除率。,分子量,常用的抗感染药物中，分子量越小的药物清除率越高。,几乎所有的抗菌药物相对分子质量,都远远小于,HF,滤过膜的界值,( 30 000 50 000),（,3,）,CRRT,CRRT,(,即,continuous renal replacement therapy),连续肾脏替代疗法。,又名,CBP(continue blood purification),；床旁血液滤过。,定义是采用每天,24,小时或接近,24,小时的一种长时间，连续的体外血液净化疗法以替代受损的肾功能。,连续静脉,-,静脉血液滤过,(CVVH),continuous venous-venous hemodialysis,连续静脉,-,静脉血液透析,(CVVHD),continuous venous-venous hemodialysis,连续静脉,-,静脉血液透析滤过,(CVVHDF),continuous venous-venous hemodiafiltration,模式（,CVVH,CVVHD,CVVHDF,）,超滤液,/,透析液量,膜的类型,电荷,表面积,血流速度（,QD,SD,）,CRRT,的方式与剂量对,CL,CRRT,产生显著影响。,总体而言,药物的滤过效率,CVVHDF CVVHD CVVH,。,膜的类型,滤器膜的通透性、孔径大小、表面积、吸附力与抗感染药物清除率呈正相关。,抗感染药物所带电荷,带负电荷的药物容易被清除，而带正电荷的药物则较难清除。,三,.,注意事项,1.,与肾功能不全患者用药不同,由于抗菌药物会被,CRRT,所清除,所以会面临增加药物剂量的问题。,2.,是增加单次药物剂量还是缩短用药间隔,这与抗菌药物的,PK /PD,特点密切相关。,3.,浓度依赖性药物,Vd,增加可能会使药物的峰浓度低于预期,目标峰浓度、,Vd,和细菌的,M IC,是指导药物剂量的主要因素,系统清除率和抗生素后效应用来指导用药的间隔。,4.,时间依赖性药物的剂量确定依赖于半衰期、系统清除率和细菌的,M IC,通常缩短用药间期、延长输注时间甚至连续输注会达到更理想的疗效。,5.,与肾衰患者的抗菌药物常被超量使用不同, CRRT,加速药物排泄,有时会使常规剂量不能达到有效浓度,特别是残肾功能肌酐清除率, 20m,􀀂,m in- 1,时,这时应根据药物的,PK /PD,特点,考虑加大剂量或增加用药次数,特别在治疗致命性感染时,四,.,对照表,药物,主要代谢途径,相对分子量,蛋白结合率,PPB%,分布容积,Vd,常用剂量,血液透析,CRRT,负荷剂量,CVVH,CVVHD,或,CVVHDF,头孢他啶,肾,546.6,17,0.28,1-2g q8h,血透可清除部分药物,于每次透析后给药,2g,1-2g q12h,1g q8h,2g q12h,头孢曲松,肝,554.6,95,0.12-0.28,1-2g q24h,血透不能有效清除药物（三嗪环）,2g,1-2g q12-24h,1-2g q12-24h,头孢哌酮,肾,645.7,90,0.14,1-2g q12h,血透可清除部分药物,于每次透析后给药,1-2g q24h,1-2g q24h,头孢吡肟,肾,480.6,90,0.34-0.89,400mg q24h,血透不能有效清除本药（大分子）（推荐剂量,6mg/kg,，每,3,天一次）,200mg q48h,200mg q48h,利奈唑胺,肝,337.3,31,0.6-0.8,600mg q12h,本药可以通过血液透析清除，血透后补充剂量（如,200mg,）,无需,600mg q12h,600mg q12h,氟康唑,肾,306.3,12,0.7,200-400mg q24h,部分药物可经血透清除，血透后血药浓度降低,50%,，每次血透后可给予一日量,200-400mg q24h,400-800mg q24h,五,.,几点说明,1.,对于接受,CRRT,治疗的危重患者,抗菌药物的剂量选择需要考虑诸多因素,但上面所得数据没有一项是完善地考虑了可能涉及的所有因素。,2.,鉴于这些建议来源于有限的临床资料,有些数据的获得是通过临床经验和所知的,PK /PD,的特点通过外推法获得,因此还需要大量的临床资料来验证。,3.,同时这些数据均来自国外人群,我国的针对性研究还很少,我们在应用这些数据时应该考虑人种的差异。,4.,最后还需指出的是任何建议都不能取代合理充分的临床判断。,六,.,参考文献,张伟霞,重症患者持续性肾脏替代治疗中抗生素剂量的调整,中国血液净化,2012,年,3,月第,11,卷第,3,期,;,Robin L. Trotman,1 John C. Williamson,1 D. Matthew Shoemaker, Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy, CLINICAL PRACTICE CID 2005:41 (15 October),吴 华,透析患者抗生素应用的原则,中国血液净化,2006,年,11,月第,5,卷第,11,期,姜赛平,1,，朱正怡,2,，肖永红,1,，卢晓阳,1*,连续肾脏替代治疗患者抗菌药物剂量调整临床药师干预效果的回顾性分析,中国药学杂志,2013,年,5,月第,48,卷第,10,期,李燕明,1,孙铁英,1,李天慧,2,接受连续肾脏替代治疗的危重患者中抗菌药物的剂量选择,中国新药杂志,2010,年第,19,卷第,23,期,Lucie Seyler, Recommended beta-lactam regimens are inadequate in septic patients treated with continuous renal replacement therapy,Critical Care,2011, 15:R137,Brett H. Heintz, Pharm.D., Antimicrobial Dosing Concepts and Recommendations for Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy or Intermittent Hemodialysis, PHARMACOTHERAPY Volume 29, Number 5, 2009,