6主要组织相容性复合体

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,主要组织相容性复合体,抗原,免疫系统 抗原肽,MHC/,分子复合物,免疫应答,CD4,+,/CD8,+,T,细胞,（细胞免疫、体液免疫）,抗原性异物排除,MHC,分子为,T,细胞分化发育所必需,MHC,分子为免疫应答的启动和调节所必需,基本概念,组织相容性抗原,(,histocompatibility,antigen),：,通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。,主要组织相容性抗原系统,(major,histocompatibility,antigen system,MHS),：,能引起较强移植排斥反应的抗原。,主要组织相容性复合体,(major,histocompatibility,complex,MHC),：,编码主要组织相容性抗原系统的紧密连锁的基因群。,人类白细胞抗原,(human leukocyte antigen,HLA),：,人类主要组织相容性抗原。,MHC,的基因构成,一,.,小鼠,H-2,复合体,定位：第,17,号染色体,构成：,K,、,I,、,S,、,D/L,等位基因,第一节,MHC,分子结构功能,根据编码分子不同分成三类：,类基因：,K,、,D,、,L,位点,-,编码,类分子的,链,类基因：,I,位点,I-A,亚区,-,编码,类分子,A,和,A,链,I-E,亚区,-,编码,类分子,E,和,E,链,III,类基因：,S,区（,I,区与,D,区之间）,-,编码,C4,、,C2,、,B,因子及,TNF,等,Ir,基因（免疫应答基因，,immune response gene,）：,位于,区,Ia,抗原（,I,区相关抗原，,I region associated antigen,）：,Ir,基因编码产物,二,.,人类,HLA,复合体,定位：第,6,号染色体短臂（,6p21,3,）,分成三类基因区：,类基因：,经典：,B,、,C,、,A,位点,非典型：,E,、,F,、,G,位点等,类基因：,经典：,DP,、,DQ,、,DR,位点,非典型：,DN,、,DM,、,DO,位点等,类基因：,C4,、,C2,、,B,因子、,TNF,、,HSP70,等,其他免疫功能相关基因,HLA,分子结构与功能,一,.HLA-,类分子的分布、结构和功能,1.,分布：有核细胞,(,含血小板和网织红细胞,),表面。,存在形式：,膜结合：不同的组织细胞表达,类分子量不同，,如：淋巴细胞,(,最多,),，肾、肝脏及心脏,(,其次,),，神经组织,(,很少,),。,可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。,2.,结构：二条多肽链,(,非共价键连接的糖蛋白,Ig,超家族成员,),：,链（重链）：,340,个氨基酸残基，分子量,44kDa,，,MHC-,类基因编码，具有高度多态性。,胞外区,-,1,、,2,功能区，抗原结合部位；,3,功能区，,CD8,分子结合部位；,跨膜区,胞内区,2-,微球蛋白（,2m,）：,分子量,12kDa,，由,15,号染色体基因编码。,二,.HLA-,类分子的分布、结构和功能,1.,分布：,（,1,）,APC-B,细胞、单核,/,巨噬细胞、树突状细胞。,（,2,）激活的,T,细胞，精子和血管内皮细胞。,2.,结构：两条异质多肽链,(,非共价键连接的糖蛋白，,Ig,超家族成员,),：,链：,1,和,2,功能区,链：,1,和,2,功能区,1,和,1-,抗原肽结合部位，决定,类分子 的多态性；,2-CD4,分子结合部位,。,HLA,抗原 分子结构 肽结合 表达特点 组织分布 功能,结构域,类,A,，,B,，,C,链,45KD 1+2,共显性 所有有核 识别和提呈内源性,2-m,12KD,细胞表面 抗原肽，与辅助受体,CD8,结合，对,CTL,的,识别起限制作用,类,DP,，,DQ,，,DR,链,35KD 1+1,共显性,APC,，,活化 识别和提呈外源性,链,28KD,的,T,细胞 抗原肽，与辅助受,体,CD4,结合，对,Th,识别起限制作用,HLA,类和类抗原的结构、组织分布和功能特点,单倍型遗传,连锁不平衡性,多态性,HLA,遗传特性,第二节,MHC,的多态性,多态性,：是一个群体概念。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别,。,多基因性,：指,MHC,由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。,一、多态性与多基因性,连锁不平衡,：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。,二、连锁不平衡和单元型,单元型（,haplotype,),：,指染色体上,MHC,不同座位等位基因的特定组合,第三节,MHC,分子的功能,（,1,）,外源性抗原在,APC,细胞内被降解成免疫原,性多肽,与,MHC,类分子结合成稳定复合物,（,2,）,内源性抗原在靶细胞中与蛋白酶体,(,proteasome,）,lmp,结合,免疫原性多肽,肽链转运蛋白,TAP,内质网腔 并与,MHC-,分子结合。,（,3,）,蛋白酶体的相关基因及肽链转运基因均在,MHC-,基因内。,1,、参与处理抗原,2,、,约束免疫细胞间的相互作用,（1）,TC-,靶细胞相互作用,受,MHC-,类分子约束：,T,C,细胞只能杀伤具有相同,MHC,类分子的靶细胞。,（2）,M,-T,H,，T,H,-B，,之间的相互作用同样存在,MHC-,类分子约束，,MHC,限制性（,MHC，restriction）。,3、参与免疫应答的遗传控制,（1）,Ir,基因控制免疫应答,（2）具有不同,MHC-,类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。,4,、诱导自身或同种淋巴细胞反应,（1）参与免疫调节,（2）诱导免疫应答,M,、B,细胞等在体外能诱导自身,T,细胞发生增殖，反应（,autologous,mixed lymphocyte reaction，AMLR），AMLR,代表体内免疫细胞间的一种调节机制。,5、参与,T,细胞分化,MHC,参与,T,细胞分化过程的阳性选择和阴性选择,。,第四节,HLA,与临床医学,一,.,器官移植,移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。,HLA,配型：组织相容性试验对供、受者,HLA,进行鉴定。,例：肾移植,-HLA,DR,、,B,、,A,。,二,、,HLA,表达异常与疾病,（一）,HLA-,类分子表达异常：,肿瘤细胞表面,HLA-,类分子表达缺失或密度降低，不能被,T,C,所识别,肿瘤免疫逃逸,。,（二）,HLA-,类分子表达异常,器官特异性自身免疫病的靶细胞,HLA-,类分子异常表达,型糖尿病患者的胰岛,细胞,HLA-,类分子异常表达,呈递自身反应性,T,细胞,自身免疫病,。,三、,HLA,与疾病的相关性,1,、,HLA,可能与某些免疫性疾病相关。,不同个体对疾病易感性的差异与遗传有关,:,(1),Ir,基因控制免疫应答，,Ir,基因位于,HLA,复合体内。,(2),具有不同,MHC-,类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。,2,、某些疾病与特定的,HLA,型别呈非随机分布,。,两个遗传学性状在群众中同时出现非随机分布称为关联，,HLA-B27,与强直性脊柱炎相关联。,3,、,HLA,与疾病的相关性可通过相对危险性,(relative risk,RR),来评估,。,P,+x,C,-,RR=RR4,为有关联，,RR=1,为无关联,P,-x,C,+,P,+,：,HLA,抗原阳性病人数,C,-,：,HLA,抗原阴性对照人数,P,-,：,HLA,抗原阴性病人数,C,+,：,HLA,抗原阳性对照人数,四、,HLA,与与亲子鉴定和法医学,HLA,分型是,鉴定亲子关系,的重要手段。,4、临床相关疾病,（1）类风湿性关节炎（,RA）：,与,DR4,关联,（2）乳糜泻（,CD）：,与,DR3,关联,（3）胰岛素依赖型糖尿病（,IDDM）,与,DQ,关联,（4）多发性硬化症（,MS）：,与,DR2,关联,