抗肿瘤药烷化剂

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章抗肿瘤药,肿瘤,细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。,良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；,恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。,我国肿瘤病的情况,中国卫生部的统计资料表明：中国每年新生肿瘤者总数约212.7万人左右，其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时全国约有268.5左右的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤患者约148.5万左右。,据统计，目前在各种癌症中死亡率最高的是肺癌、肝癌胃癌占全部癌症患者死亡人数的74.3%。,常见的癌症有食管癌、结肠癌、白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、淋巴癌等。,恶性肿瘤,严重威胁人类健康的常见病和多发病,死亡率第二位,仅次于心脑血管疾病,抗肿瘤药的应用,始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤,现在化学治疗已经有很大进展,应用趋势：,单一治疗综合治疗,单一药物联合用药,保守治疗根治治疗,抗肿瘤药分类根据作用靶点,直接作用于DNA,生物烷化剂,、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂,干扰DNA合成的药物,抗代谢药物,作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成,某些天然活性成分,肿瘤的治疗方法,癌症晚期不适合手术,手术,放疗,药物,对身体正常细胞的伤害大,化学治疗为主.,抗代谢物,2,抗肿瘤药物有效成分,4,烷化剂,3,1,抗肿瘤抗生素,3,3,抗肿瘤药物的分类,抗肿瘤金属化合物,3,5,生物烷化剂,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物,与生物大分子中含有丰富电子的基团（如DNA、RNA或某些重要的酶类）或（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）,发生共价结合，使其丧失活性。,第一节 生物烷化剂,烷化剂毒副反应,属于细胞毒类药物:对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞,产生严重的副反应恶心呕吐骨髓抑制脱发等,烷化剂种类,氮芥类,乙撑亚胺类,磺酸酯及多元醇类,亚硝基脲类,1.,2,2.,3,3.,4,4.,药物,发现,结构特点,结构改造,学 习 内 容,作用机理,理化性质,化学名:,N-,甲基,-N-(2-,氯乙基,)-2-,氯乙胺盐酸盐,一、氮芥类,1.,脂肪氮芥-盐酸氮芥,1.1,发现 芥子气,来源于芥子气,第一次世界大战期间作为毒气,烷化剂毒剂,发现芥子气对淋巴癌有治疗作用,由于对人的毒性太大，不可能作为药用,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,载体部分：,R,可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等,影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。,烷基化部分,:,抗肿瘤活性的功能基,根据载体结构的不同：,分为,脂肪氮芥、芳香氮芥、,氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥,1.2 脂肪氮芥,结构特点,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,1.3,脂肪氮芥作用机理,氮原子碱性较强,游离状态和生理pH时，使-氯原子离去生成乙撑亚胺离子,成为亲电性的强烷化剂,极易与细胞成分的亲核中心起烷化作,用,慢,快,快,慢,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,水溶液中很不稳定,氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活,水溶液pH为35，,注射剂的pH必须保持在3.05.0,1.4,理化性质-稳定性,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,仅对恶性淋巴瘤有效,选择性差,毒性很大,不能口服,1.5 盐酸氮芥,缺点,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,先导化合物,-,氮芥,降低毒性,减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性,同时，也降低了氮芥的抗瘤活性,2.,氮芥结构改造,2.脂肪氮芥-结构改造,制成芳香氮芥,，,减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。,2.1,氮芥结构改造-1,苯丁酸氮芥(瘤可宁),治疗慢性淋巴性白血病的,首选药物,临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好,2.脂肪氮芥-结构改造,2.1,氮芥结构改造-2,氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体,，,提高肿瘤组织的药物浓度。,溶肉瘤素(美法仑),注射给药,左旋大于右旋，外消旋体,对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好。,甲酰溶肉瘤素(氮甲),口服给药，,左旋大于右旋，外消旋体,对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低。,2.脂肪氮芥-结构改造,2.1,氮芥结构改造-3,氮芥基团磷酰化,，,由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物。,2.脂肪氮芥-结构改造,芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。,2.2,芳香氮芥作用机理,2.脂肪氮芥-结构改造,环磷酰胺,化学名：,P-N,N-,双,-(2-,氯乙基,)-1-,氧,-3-,氮,-2-,磷杂环己烷,-P-,氧化物一水合物,3.芳香氮芥-环磷酰胺,3.,芳香氮芥-环磷酰胺,3.1,环磷酰胺结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,3.芳香氮芥-环磷酰胺,3.2,环磷酰胺发现,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织,含磷酰氨基的前体药物,在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的,去甲氮芥,发挥作用,吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低,氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力,使毒性降低,3.芳香氮芥-环磷酰胺,含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末mp.48.5-52C,失去结晶 水液化,性质,环磷酰胺的水溶液(2%)pH4.06.0时,磷酰胺基不稳定,易分解;加热更易分解。,注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用.,含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末mp.48.5-52C,失去结晶 水液化,性质,环磷酰胺的水溶液(2%)pH4.06.0时,磷酰胺基不稳定,易分解;加热更易分解。,3.芳香氮芥-环磷酰胺,3.3,环磷酰胺性质,环磷酰胺的注射剂为什么配成粉针剂且溶解后需立即使用？,案,例,分,析,分析：,环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。,3.4,环磷酰胺的合成,本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出,3.芳香氮芥-环磷酰胺,3.5,代谢途径,3.芳香氮芥-环磷酰胺,3.6,选择性,在正常组织中,进行酶催化反应生成无毒化合物,-肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶,具较强的烷基化能力,游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子,负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上,降低磷酰基对氮原子的吸电子作用,3.芳香氮芥-环磷酰胺,用途：,抗瘤谱较广,用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，,多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。,对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。,长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏。,妇女可致闭经,卵巢纤维化或致畸胎。,膀胱毒性源于丙烯醛。,3.7,用途及不良反应,3.芳香氮芥-环磷酰胺,不良反应：,毒性较其他氮芥类药物小,化学名：1，1，1-硫次膦基三氮丙啶,二、乙撑亚胺类-塞替派,鉴别反应,本品水溶液与硝酸共热后，加入钼试剂产生黄色沉淀，放置后变绿色。,本品水溶液与硝酸及高锰酸钾作用，再加入氯化钡试剂产生沉淀。,1.,塞替派的性质,2.,吸收与代谢,在肝脏中被肝,P450,酶系代谢生成替派，发挥作用。,该药对酸不稳定，遇酸亚乙基胺环易破裂，在胃肠道吸收较差，不能口服，须通过静脉注射给药。,卵巢癌,乳腺癌,膀胱癌首选,消化道癌,3.,用途,三、亚硝基脲类,卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀,均具有,-,氯乙基亚硝基脲,结构，具有广谱抗肿瘤活性。,-,氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。,亚硝基脲类-卡莫司汀,化学名：1，3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲，,又名：卡氯芥，BCNU,1.卡莫司汀结构特点,亚硝基脲类,-氯乙基亚硝基脲,2.,卡莫司汀的性质,在生理pH环境下易发生分解,2,脲的结构，,酸性和碱性溶液中相当不稳定，易发生分解，放出氮气和二氧化碳。,3,1,-生成亲核性试剂与使DNA组分发生烷基化,-达到治疗的作用,3.,亚硝基脲的作用机制,脑瘤,.,转移性脑瘤,其他中枢神经系统肿瘤,恶性淋巴瘤.,4.,亚硝基脲的用途,5.,同类药物,对肺癌及转移性肿瘤疗效优于卡莫司汀,抗肿瘤疗效优于卡莫司汀，毒性低。,选择性提高，副作用下降，对胰小岛细胞癌有独特疗效。,洛莫司汀,司莫司汀,链佐星,化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯,又称为马利兰,四、磺酸酯类-白消安,1.结构特点,非氮芥类的烷化剂,4,个次甲基的双甲磺酸酯,2.作用机制,与氨基酸、蛋白质中的-SH反应，从分子中去除S原子,2,与DNA分子中的鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联,3,1,双功能烷化剂,鉴别反应,2,水解性,1,碱性条件下，水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃,。,3.白消安理化性质,水解液遇氯化钡试剂可产生白色钡盐沉淀。,用途：,不良反应：,3.用途及不良反应,治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗,消化道反应及骨髓抑制,五、金属铂配合物,一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。,治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。,缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。,顺铂,顺式(Z)异构体有效，反式异构体无效。,微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。,作用机制：,顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用),卡铂(碳铂)是80年代开发的第二代铂配合物。,生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。,肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。,仍需静脉注射给药。,奥沙利铂,第三代新型铂类抗肿瘤药物。,为草酸根,.,(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。,对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。,