作用于凝血系统的药物

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十四章 作用于凝血系统的药物,Drugs Acting on the Blood Coagulation System,血液凝固过程示意图,第一节 抗凝血药,Anticoagulation,一、凝血酶间接抑制药,肝素,heparin,肝素：,硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为,12kD,药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏。,药理作用,1.,增强抗凝血酶,III(ATIII),与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用。,肝 素,+,ATIII,肝素,ATIII,复合物,+,IIa,肝素,ATIII-IIa,复合物,ATIII,：主要灭活,IIa,和,Xa,，也灭活,IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等,2.,高浓度增强肝素辅助因子,II,（,HCII,）的抗凝作用,肝 素,+,HCII,肝素,HCII,复合物,+,IIa,肝素,HCII-IIa,复合物,HCII,：灭活,IIa,，还可抑制,V,VIII,和蛋白,C,以及抑制血小板的聚集和释放。,3.,促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（,t-PA,）和内源性组织因子通路抑制物（,TFPI,）而产生抗血栓作用。,t-PA,：可激活纤溶系统。,TFPI,：目前发现唯一抑制,VIIa/TF,的生理物质。,4.,降血脂作用,体内过程,给药途径：静脉给药。,血浆蛋白结合率：,80,。,分布容积：。,代谢：肝脏，经肝素酶分解。,t1/2,：个体差异大，因剂量而异。,排泄：肾。,临床应用：,血栓栓塞性疾病。,弥散性血管内凝血。,心血管手术、心导管检查、血,液透析及体外循环等抗凝。,不良反应,1.,出血,轻度：停药即可。,重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白。,2.,血小板减少症（,5%-6%,）,与免疫反应有关。,3.,其他,如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮,疹和发热等。,低 分 子 量 肝 素,Low molacular weight heparin,LMWH,分子量,：,7 kD,。,来源：,普通肝素分离或降解后分离得到。,特点,（与普通肝素相比）：,1.,出血危险减少：,对抗,Xa/IIa,活性比值增强。,2.,不易引起血小板减少：,对,PF4,的抑制作用减少。,伊 诺 肝 素,enoxaparin,药理作用：,强大而持久的抗血栓作用。,体内过程,给药途径：皮下注射。,达峰时间：,3h,。,临床应用,1.,深部静脉血栓。,2.,血液透析时抗凝。,不良反应,出血；偶见血小板减少。,二、凝血酶直接抑制药,基因重组水蛭素,rDNA-hirudin,药理作用,1.,抗凝,抑制凝血酶的水解作用（纤维,蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）。,2.,抗血栓,抑制,V.VIII.XII,和凝血酶诱,导的血小板聚集。,优点（与肝素比较）,：,1,）抗凝作用不需,ATIII,存在；,2,）仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚；,3,）抗血栓作用强而持久 对与纤维蛋白,结合的凝血酶亦有抑制。,体内过程,给药途径：静脉注射。,代谢：较少。,t1/2,：,1h,。,排泄：肾（,90%-95%,原型）。,临床应用,1.,血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓。,2.,防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成。,三、香豆素（维生素,K,拮抗药）,华 法 林,warfarin,药理作用,体内抗凝作用 无体外抗凝作用。,机制：竞争性抑制维生素,K,依赖的凝血因子,II,VII,IX,X,。,凝血酶前体 凝血酶,氢醌型维生素,K,环氧型维生素,K,g-,羧化酶,维生素,K,环氧化还原酶,华法林,（）,体内过程,给药途径：口服且吸收完全。,血浆蛋白结合率：,97,。,达峰时间：,0.5-4h,。,代谢：肝脏。,t1/2,：,42-54h,。,排泄：肾,临床应用,1.,心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术。,2.,防止髋关节手术静脉血栓。,3.,预防复发性血栓栓塞。,不良反应,出血：严重时应停药，并给予维生素,K,。,药物相互作用,1.,体内维生素,K,含量降低，本药作用增强。,2.,血小板抑制药可与本类药发生协同作用。,3.,水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼,丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）。,4.,水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等,使本类药作用增强（抑制肝药酶）。,5.,苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）。,第二节 抗血小板药,Antiplatelet Drugs,一、抑制血小板代谢酶的药物,（一）环氧化酶抑制药,阿 司 匹 林,aspirim,药理作用：,抑制血小板功能 减少血栓素,A,2,（,TXA,2,）的生成,花生四烯酸,PG,过氧化物,TXA,2,环氧化酶,TXA,2,合成酶,阿司匹林,（）,PGI,2,PGI,2,合成酶,临床应用,心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）。,（二）前列腺素类,依 前 列 醇,epoprostanol,PGI,2,药理作用,1.,强大的抗血小板聚集作用,ATP cAMP,2.,松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管,腺苷酸环化酶,PGI,2,(+),体内过程,给药途径：静脉给药。,t1/2,：,3min,。,临床应用,1.,体外循环，防止血小板减少、微血,栓形成和出血倾向。,2.,肺动脉高压和呼吸困难综合征。,不良反应,1.,血压下降、心率加速、头痛、眩,晕、潮红等。,2.,胃肠道反应。,（三）磷酸二酯酶抑制药,双嘧达莫（潘生丁）,dipyridamole,药理作用,抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药,机制：,1.,增加血小板内,cAMP,浓度,2.,增加,PGI,2,活性,3.,抑制腺苷再摄取,4.,轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧,达莫,(,),体内过程,给药途径：口服但吸收缓慢,血浆蛋白结合率：,91%-99,生物利用度：,27%-59,达峰时间：,1-3h,代谢：肝脏,t1/2,：,10-12h,排泄：胆汁,临床应用,心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用。,不良反应,1.,胃肠道反应。,2.,血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。,3.,诱发心绞痛。,环氧化酶,TXA,2,合成酶,阿司匹林,（）,PGI,2,PGI2,合成酶,花生四烯酸,PG,过氧化物,TXA,2,ATP cAMP,5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,二、特异性抑制,ADP,活化血小板的药物,噻 氯 匹 定,ticlopidine,药理作用,抗血小板聚集作用。,机制：,1.,抑制,ADP,诱导的血小板糖蛋白受体,（,GPIIb/IIIa,）上纤维蛋白原结合位的暴露。,2.,抑制,ADP,诱导的,a,颗粒分泌。,3.,拮抗,ADP,对血小板腺苷酸环化酶的抑制。,体内过程,给药途径：口服。,t1/2,：,8-12h,。,排泄：肾。,临床应用,血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病。,不良反应,1.,中性粒细胞减少（,2.4,）（用药,3,个月内定期检查血象）。,2.,腹泻（,20%,）。,3.,轻度出血、皮疹、肝毒性。,三、血小板,GPIIb/IIIa,受体阻断药,阿伯西马,abciximab,药理作用,抗血小板聚集：血小板,GPIIb/IIIa,的人、鼠,嵌合单克隆抗体。,机制：阻断纤维蛋白原与,GPIIb/IIIa,结合。,精氨酸,-,甘氨酸,-,天冬氨酸多肽（,RGD,）,药理作用,抗血小板聚集。,机制：抑制纤维蛋白原与,GPIIb/IIIa,结合。,第三节 纤维蛋白溶解药,Fibrinolysin,纤溶酶原 纤溶酶,纤维蛋白 溶解产物,纤溶酶原激活物（,t-PA,）,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,一、纤溶酶原激活药,链 激 酶,streptokinase,药理作用,溶栓 间接激活纤溶酶。,链激酶 谷氨酸纤溶酶 链激酶纤溶酶原复合物,链激酶纤溶酶复合物,构象改变而自身催化,纤维蛋白表面的纤溶酶,（）,纤维蛋白 溶解产物,（）,体内过程,给药途径：静脉给药。,t1/2,：,23min,。,临床应用,血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓,形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、,人工瓣膜栓塞等。,不良反应,1.,出血；,2.,过敏反应。,尿 激 酶,Urokinase,药理作用,溶栓 直接激活纤溶酶原。,谷氨酸纤溶酶原 赖氨酸纤溶酶原,纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或 裂解产物,血液中的纤维蛋白原,（）,体内过程,给药途径：静脉给药,t1/2,：,16min,临床应用,血栓栓塞性疾病。,不良反应,血但较链激酶轻，无过敏反应。,茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物,Anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex,APSAC,药理作用,溶解血栓。,APSAC,去茴香酰化,APSAC,纤维蛋白表面的纤溶酶原 纤溶酶,（）,链激酶赖氨酸纤溶酶原复合物,体内过程,给药途径：一次静脉注射,t1/2,：,90-105 min,临床应用,血栓栓塞性疾病。,不良反应,过敏反应；出血性脑卒中。,组织型纤溶酶原激活药,Tissure type plasminogen activator,t-PA,药理作用,血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药。,体内过程,给药途径：静脉给药,t1/2,：,5-10min,临床应用,血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）。,不良反应,出血；过敏反应；低血压。,第 三 代 溶 栓 药,利用基因重组技术，改良天然溶栓药，使之溶栓选择性提高，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应。,雷 特 普 酶,reteptase,二、去纤维蛋白药,安 克 洛 酶,ancrod,马来西亚蛇毒中提取的蛋白水解酶。,药理作用,血栓溶解：酶解血浆中纤维蛋白原；促进,血管内皮释放组织型纤溶酶原激活物。,临床应用,防治血栓栓塞性疾病。,不良反应,出血但较少；有弱抗原性；孕妇禁用。,第四节 促凝血药,Coagulant,一、促进凝血因子活性的凝血药,维生素,K vitamin K,药理作用,活化凝血因子,II,VII,IX,X,前体的羧化酶的辅酶,氢醌型维生素,K,环氧型维生素,K,g-,羧化酶,维生素,K,环氧化还原酶,凝血因子,II,VII,IX,X,凝血因子,IIa,VIIa,IXa,Xa,临床应用：,用于维生素,K,缺乏引起的出血。,1.,低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如,阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后,患者。,2.,长期口服广谱抗生素、新生儿出血。,3.,口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血。,不良反应,1.,局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，,血压剧降等（静注过快）。,2.,溶血和高铁血红蛋白症。,二、抗纤维蛋白溶解药,氨 甲 环 酸,tranexamic acid,药理作用,凝血：竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸）。,体内过程,给药途径：口服但吸收缓慢而不完全,生物利用度：,30-50,达峰时间：,2-5h,代谢：肝脏,t1/2,：,1-3h,排泄：肾,临床应用,1.,纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿,道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等,富含纤溶酶原激活物。脏器外伤或手术后出血。,2.,一般慢性渗血。,不良反应,1.,胃肠道反应。,2.,血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓。,3.,视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压。,氨 甲 苯 酸,Aminomethylbenzoic acid,抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸。,临床应用同氨甲环酸。,不良反应较轻。,三、凝血因子制剂,凝血酶原复合物,prothrombin complex concentrate,药理作用,促进凝血。,含凝血因子,II,VII,IX,X,及少量其他血浆蛋白。,临床应用,乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆,素类过量及维