chapter7-without background

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,7,章 基团的保护与反应性转换,基团的保护与基团的反应性转换是指在化合物分子中，为使其特定基团或位置发生预期反应，其它基团或位置进行暂时性保护或暂时性极性改变，待反应完成生成新化合物所采取的一种策略。,复杂的有机化合物可能含有多种官能团，在合成过程中，若能够利用高选择性的试剂，只对某个特定的部位或官能团进行反应，则是最佳策略。,可先将某些基团保护起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行反应；然后再将保护基团除去，以便进行下一步反应，这种保护去保护 (,protection-,deprotection,）,的方法在有机合成上应用极广。,缺点是增加额外的步骤，会使产率降低。因此，在引入或除去保护基团时，应以高选择性及高产率的方法优先。,7.1,基团的保护和去保护,保护基应满足下列三点要求：,1.它容易引入所要保护的分子（温和条件）;,2.它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件;,3.它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（温和条件）。,允许保护基被直接转变为另一种官能团。,保护醇类,ROH,的方法一般是制成醚类(,ROR,),或酯类,(,ROCOR)，,前者对氧化剂或还原剂都有相当强的稳定性。,7.1.1,醇羟基的保护,注：,Tceoc,为三氯乙氧羰基，,Tbeoc,为三溴乙氧羰基，,Bn,为苄氧基，,ThP,为四氢吡喃基，,Py,为吡啶,1.形成甲醚类,ROCH,3,可以用碱脱去醇,ROH,质子，再与合成子,CH,3,作用，如使用试剂,NaH,/Me,2,SO,4,。,也可先生成银盐,RO,-,Ag,+,，与碘甲烷反应，如使用,Ag,2,O/,MeI,；,但对三级醇不宜使用这一方法。醇类也可与重氮甲烷,CH,2,N,2,，,在,Lewis,酸（如,BF,3,Et,2,O）,催化下形成甲醚。,脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用,Lewis,酸，如,BBr3,及,Me3SiI，,也就是引用硬软酸碱原理（,hard-soft acids and bases principle），,使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。,该方法的优点是：条件温和，保护基容易引入，且对酸、碱、氧化剂或还原剂都很稳定。这种方法一般多用于单糖环状结构的经典测定。,2.,形成三甲基硅醚,ROSi(CH,3,),3,醇的三甲基硅醚对催化氢化、氧化、还原反应稳定，广泛用于保护糖、甾族类及其它醇的羟基。它的一个重要特点是可以在非常温和的条件下引入和脱去保护基，但因其对酸、碱都很敏感，只能在中性条件下使用。,3.形成苄醚,ROCH,2,Ph：,苄基醚在碱性条件下通常是稳定的，就是对氧化剂,(,如过碘酸、四乙酸铅,),、,LiAlH,4,和弱酸也是稳定的。在中性溶液中室温下它们能很快被催化氢解，常用钯催化氢解或者与金属钠在液氨,(,或醇,),中脱保护。保护时，使醇在强碱下与苄溴,(benzyl bromide),反应。该方法广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护。,4.形成三苯基甲醚,ROCPh,3,保护时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-,dimethyl,aminopyridine,DMAP）,为催化剂。,三苯甲基（,trityl,group）,是一巨大基团，脱去时用加氢反应，或锂金属处理。,因为有位阻的醇进行三苯甲基化比一级醇慢得多，所以能够选择性的保护伯羟基。,5.形成甲氧基甲醚,ROCH,2,OCH,3,保护时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的,HCl,。,甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，此保护基团可用强酸或,Lewis,酸在激烈条件下脱去。,6.,形成叔丁基醚类,ROC(CH,3,),3,醇与异丁烯在,Lewis,酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（,bulky group），,脱去时需用酸处理：,7.形成四氢吡喃醚,ROTHP,保护时，将二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成。去保护时，在酸性水溶液中进行水解即可。四氢吡喃醚对碱、格氏试剂、烷基锂、,LiAlH,4,、烃化剂和酰化剂均稳定，有机合成中常用这种方法保护羟基，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得,NMR,谱的解析较复杂。,8.形成叔丁基二甲硅醚,ROSiMe,2,（t-Bu）,保护时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保护基比三甲基硅基稳定，常用在有机合成反应中，一般用,F,离子脱去保护基。,9,.,形成乙酸酯类,ROCOCH,3,若叔醇，则用活性更高的酰氯。去保护时可使用皂化反应水解。乙酯可与大多数还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简单，常用来帮助决定醇类的结构。,10.形成苯甲酸酯类,ROCOPh,保护时，用苯甲酰氯与醇类在吡啶中作用。苯甲酸酯较乙酸酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较强碱。,例,1,：,例,2,：,二羟基的保护,在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。,1.形成缩醛或缩酮,在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲,醛，丙酮在酸催化下与顺式1,2,-,二醇反应，苯甲醛往,往在氯化锌存在下与1,3,-,二醇反应。,缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反应可以在碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧化和还原时用于保护二醇。,2.形成碳酸酯,在吡啶存在下，光气与顺式1,2,-,二醇反应，给出在中性和温和酸性条件下稳定的碳酸酯，当在这种条件下进行氧化、还原时，可保护1,2-,二醇。,用碱性试剂处理，则二醇从碳酸酯再生。,例,1,：,酚羟基的保护,表,7-2,酚羟基的保护与去保护,酚羟基保护基,去保护基的条件,-,OCH,3,浓,H,2,SO,4,，室温；浓,HCl,，封管加热；,HCl(HBr,),乙酸水溶液，回流；,HI,回流；浓,HNO,3,，,CrO,3,，,Ce(SO,4,),3,，,H,2,SO,4,；,AlBr,3,，,BCl,3,，,BBr,3,，,POCl,3,/ZnCl,2,；,CH,3,MgI,，,MgI,2,，,LiI/2,4,6-,三甲基吡啶，回流；,NaOMe/MeOH,-DMSO,，,NaOH,-,OCH(CH,3,),2,HBr,回流,-,OC(CH,3,),3,HCl-CH,3,OH,60,o,C,CF,3,COOH,室温,-OCH,2,Ph,H,2,Pd-C,HCl/AcOH,Na-C,4,H,9,OH,-OCH,2,OCH,3,H,2,SO,4,/AcOH,与酸水溶液回流,-OCH,2,COPh,Zn-,AcOH,室温,-,OSi,(CH,3,),3,H,2,O,；含水甲醇，回流,-,OCOCH,3,碱的水溶液或碱的含水醇溶液,HCl,氨水或氨水的醇溶液,-,OCOPh,碱的水溶液或碱的含水醇溶液,HCl,-,OCO,2,CH,3,碱的水溶液或碱的含水醇溶液,-,OCO,2,CH,2,CH,3,碱的水溶液或碱的含水醇溶液,-,OCO,2,CH,2,CCl,3,Zn-,MeOH,回流，,Zn-,AcOH,搅拌,13,小时,-,SO,2,Ar,碱的的水溶液或碱的醇溶液,1.形成醚,对格氏试剂、,LiAlH,4,、酸、碱稳定,2.,形成磺酸酯,对酸、氧化剂稳定,例,1,：,保护羰基的方法可分为二种：,一、形成缩醛,(,酮,),或其对等物,醛羰基是最容易形成缩醛或对等物的羰基，而苯环上的酮基则是反应性最低的羰基。,一般说来，反应性是：,醛羰基 链状羰基（环己酮）环戊酮 ,，-,不饱和酮 苯基酮。,缩醛,(,酮,),的保护基不与碱、氧化剂或亲核试剂（如,H,，,RMgBr,）,作用，而通常以酸水解回复到羰基。,7.1.2,羰基的保护,二、使用隐藏性羰基,1.形成二甲或二乙醇缩酮,保护：甲醇在酸催化下与醛或酮进行反应,酸：,HCl(g,)，,对甲苯磺酸，酸性离子交换树脂等。,Porta,等使用催化量的,TiCl,4,在,MeOH,溶液中可将醛、,酮、,1,3-,二酮转化为相应的缩合物。当底物分子中含有,不同类型的羰基时，醛羰基比酮羰基优先反应，非共轭,的酮羰基比,-,不饱和的酮羰基优先反应。,2.形成乙二醇缩酮,主要针对酮类化合物,保护时，酮与乙二醇在酸催化进行反应,所形成的缩酮比二甲或二乙醇缩酮稳定，也可在酸性溶液中水解。,3.形成烯醇醚和硫代烯醚,主要用于天然产物的全合成中，可选择性地保护,-,不饱和酮。,4.,形成烯胺,主要用于甾体类化合物中酮的保护。,5.,形成丙二硫醇缩酮,丙二硫醇缩酮又称,1,3-,二噻烷，在中性或碱性条件下比较稳定。,6.,形成半硫缩酮,适用于对酸敏感的化合物。,7.1.3,氨基的保护,伯胺和仲胺很容易被氧化，也容易发生烷基化、酰化及与醛酮羰基的亲核加成反应。多肽合成的需要，开发了许多种类的氨基保护基。,;,保护基,试剂,去保护,缩写,结构式,Tfac,(F,3,CCO),2,O,Py,Ba(OH),2,NaHCO,3,NH,3,/H,2,O,HCl/H,2,O,NaBH,4,/MeOH,Boc(t,-Box),TFA/CHCl,3,HF/H,2,O,Tceoc,TceocCl,Zn/,AcOH,阴极电解还原,Cbz(“Z,”),HBr/AcOH,H,2,/Pd,Phth,PhthNCOOEt,HBr/AcOH,N,2,H,4,/H,2,O,表,7-3,氨基的保护与去保护,1.,形成苄氧羰基化合物,2.,形成叔丁氧羰基化合物,3.,形成盐,4.,形成苄胺,5.,形成酰胺化合物,例,1:,练习,:,1.,2.,1.,2.,羧酸以酯的形式被保护，常常用甲酯或乙酯，然而为了除去它们需要强酸性或强碱性条件。,可以通过形成苄酯、叔丁酯或,-,三氯乙酯来对羧基进行保护。,1.,生成,-,三氯乙酯,7.1.4,羧基的保护,2.,生成苄酯,3.,生成叔丁酯,4.,生成,2,6,7-,三氧杂二环,2.2.2,辛原酸酯,7.1.5,碳,-,氢键的保护,1,乙炔衍生物活泼氢（,CCH,）的保护,三烷基硅烷基（如,Me,3,Si-,、,Et,3,Si-,）是常用的炔氢保护基。炔烃转变为,Grignard,试剂后再与三甲基氯硅烷作用，能够引入三烷基硅烷基进行保护。该保护基对金属有机试剂、氧化剂稳定，用硝酸银可以除去保护基。,2,芳烃中,C-H,键的保护,简单芳香族化合物的合成通常用亲电取代反应来,完成，新引入基团将进入芳环上电子密度最高的位置。若想得到不同位置的取代物，就必须首先将最,活泼的位置保护起来，然后再进行所希望的取代反应，最后再脱去保护基。常用的保护基有间位定位基，如,-COOH,、,-NO,2,、,-SO,3,H,，及邻、对位定位基，如,-NH,2,、,-X,等。,1),间位定位基,2),邻、对位定位基,3,脂肪族化合物,C-H,键的保护,脂肪族化合物,C-H,键的保护一般是指保护特定位置的,C-H,键。,7.2,基团的反应性转换,基团的反应性转换在学习逆合成分析法时已经提及，,a,合成子和,d,合成子可以相互转换，即在反应过程中有机化合物中某个原子或原子团的反应特性（亲电性或亲核性）发生了暂时转换。反应性转换过程使得合成路线与经典方法相比有了全新的途径。反应性转换在大量的有机合成机理中都有涉及，打破了传统上对该分子的反应性理解，不仅有利于提高反应的原子经济性，而且可以进一步丰富有机反应，提高有机合成技巧。,7.2.1,羰基的反应性转换,1,羰基（,C,1,）的反应性转换,1,）金属酰基化合物,2,）烯醇衍生物,3,）缩醛衍生物,4,）,Stetter,反应,2,羰基（,C,2,）的反应性转换,3,不饱和醛的反应性转换,7.2.2,氨基的反应性转换,1,芳香族化合物的极性转换,通过使芳香族化合物与金属配合的办法，可以实现芳香族化合物的可逆反应性转换，即使芳香环由亲核