有机化学与原料药

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,主要参考书,1、高等医药院校药学专业教材，药物化学，李志裕主编，东南大学出版社，2009.4,2.药物化学，尤启冬主编.化学工业出版社，2004.8,3.全国高等医药院校教材，药物化学，郑虎主编。人民卫生出版社，第四版。,4,.药物化学总论 .郭宗儒 编著，中国医药科技出版社，第2版。,概论,一、药物化学的研究内容和任务,二、药物化学的起源和发展,四、药物的命名,三、我国药物化学的发展现状,什么是药物？,药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。,药品的法律定义,指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等药品管理法 57 条,从 功 能 分：,从 来 源 分：,预防药 疫苗、干扰素,诊断药 血管造影剂、试剂盒,治疗药,天然药物 中药,化学药物,合成药、抗生素,生物药物 干扰素等,按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等,按照化学结构分类：,化学药物,通常是,结构明确、,低相对分子质量,（100500）,的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。,利血平，无色棱状晶体。熔点264265（分解），比旋光度117.7（氯仿）。,分子式C12H12N2O3，分子量232.24。白色结晶粉末。无臭微苦。熔点174.5178。,（一）药物化学,（一）,药物化学,：,是一门,发现,与发明新药、,合成,化学药物、阐明药物,化学性质,、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间,相互作用,规律的,综合性学科,。,药物化学,与药理、药剂、药分并称药学四大基础,其中,药物化学为先导学科。,应用性学科、综合性和边缘性学科、朝阳学科,药物化学,化学,生物科学,应用计算机,化学结构，药物制备，构效关系,（有机化学，结晶学，光谱学，物理化学，量子化学）,作用机理，药效评价，药物毒性，药物作用靶点,（生物化学，药理学，分子生物学，细胞学，毒理学，免疫学，病理学，生理学）,计算机药物辅助设计,应用计算机,化 学,生物科学,药物化学的研究内容,药物化学的主要研究内容是：,1、基于生命科学揭示的潜在的药物靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，,设计新的活性化合物,；2、研究化学药物的,制备原理、合成路线,及其稳定性；,3、研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物；,4、研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间的关系,（构效关系,）、化学结构与活性化合物代谢之间的关系（,构代关系,）、化学结构与活性化合物毒性之间的关系（,构毒关系,）等；,5、寻找和发现新药。,而如何设计和合成新药，是药物化学的重要内容。,药物化学的研究内容,就药物化学涉及和讨论的内容而言，大体分成两个不同的范围：,一是关于已知药理作用并在临床应用的药物，,它们的制备方法（合成、发酵、提取）、分析确证、质量控制、结构改造以及化学结构与药理活性的关系等。讨论已有药物的化学与活性，它回答的问题是，什么是一个好药，如何得到一个安全有效的药物，侧重于现行药物的实际应用；,另一是是从化学的角度设计和创建新药，,主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理(mechnismm of action)和作用方式(mode of action)。在这一范围内，通过前瞻性研究，发现和创制新的药物分子，或称新化学实体。它所回答的问题是如何找到一个安全有效的药物，以及什么是好药。,（三）药物化学的任务,1,),寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径。,。,发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（lead compound），对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药。改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物,。,“新药设计”,先导化合物,具有一定生理活性的化合物，可以作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用的模型,2)实现药物的产业化。,为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺,。,“化学制药工艺学”,3)研究药物理化性质、杂质来源、体内代谢、变化规律等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究提供依据。合理应用药物。,为有效利用现有药物提供理论基础。,“临床药物化学”,创新药生产化学药物临床用药研究,创制新药,设计、发现和发明新药,世界用于临床的原料药品种约有4500余种，然而，一般认为仅有三分之一左右的疾病可以得到较满意的药物治疗；,肿瘤、心脑血管病、中枢神经系统疾病、病毒和严重感染、寄生虫病及计划生育药等，都还要进一步努力研制高效、毒副作用小的新药。,进行新药开发的原因和目的,现在有些病症我们还无法治愈，只能缓解。,希望能够发现作用时间长的药物。,增加药物的稳定性。,改善药物的吸收，提高生物利用度。,预防出现新的疾病。,减少毒副作用。,二、药物化学的起源与发展,人类应用动物、植物和矿物等天然产品防治疾病的历史，可追溯至数千年前。但作为一门科学，却始于19世纪，当时统称作药物学，包罗了现今的药物化学、药理学和药剂学等内容。百多年来，随着人类社会的进步和自然科学的发展，上述的内容逐渐从药物学中独立出来，药物化学成为一门独立的、有特定研究范围的基础应用学科。,药物研究与开发的历史，是个出粗到精、由盲目到自觉、由经验性的试验到科学的合理设计的过程。大致可区分为3个阶段：发现阶段（discovery)，发展阶段(development)和设计阶段(design)。,二.药物化学的起源与发展,发现阶段,发展阶段,设计阶段,Discovery(-1930),Development(1932-1960),Design(1960-),以天然产物为主的发现阶段Discovery(-1930),1,公元12世纪，神农尝百草,神农氏，也就是炎帝，系传说中的农业和医药的发明者。炎帝神农氏,跋山涉水，行遍三湘大地，尝遍百草，了解百草之平毒寒温之药性。神农在尝百草的过程中，识别了百草，发现了具有攻毒祛病、养生保健的中药。神农本草经记载了365味中药，大多数至今仍在习用。相传神农氏最终因误尝断肠草而死。,李时珍,本草纲目是明朝伟大医药学家李时珍,15181593年,以毕生精力，亲历实践，广收博采，实地考察，对本草学进行了全面的整理总结，历时27年编成。,本草纲目共有52卷，载有药物1892种，其中载有新药374种，收集医方11096个，书中还绘制了1111幅精美的插图，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。是对16世纪以前中医药学的系统总结,被誉为“东方药物巨典”.对人类近代科学影响巨大。,.,以以天然产物为主的发现阶段,在欧洲，1769年，瑞典药师、化学家KWS chheels将酒石酸（酒石酸氢钾）转化为钙盐，再用硫酸水解制备成酒石酸，拉开了天然有机化学学的序幕。,18041806年，法国药师Derosne和德国药师FAWSerturner从鸦片中分离出吗啡，成为药物化学的开端。,20世纪50年代，从印度民间草药萝芙木中发现降血压活性成分利血平以及从降血糖草药长春花中发现抗癌成分长春花碱，兴起国际科学家从民间草药中研究生理活性成分的热潮。,19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种,1817年，从吐根中提得吐根碱;,1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;,1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱,1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;,1828年，从烟草中提取出尼古丁;,1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;,1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;,1871年，从山道年篙中得到山道年碱;,1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素,。,19世纪，化学提取药物（植物药）,1802,古柯叶,可卡因,1805,鸦片花（罂粟）,吗啡,1805,金鸡纳树,奎宁,1899,阿司匹林（Aspirin）的上市标志人们开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构，使之成为更理想药物的阶段。,其他一些从植物中提取的药物,青蒿-青蒿素,秋水仙-秋水仙碱,麻黄-麻黄素,毒芹-毒芹碱,颠茄-阿托品,千层塔-石杉碱甲,咖啡树-咖啡因,发现阶段合成药物的开始,19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。,由于化学学科的发展，尤其是有机化学合成技术的发展，临床医学家开始从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物，如用,氯仿和乙醚,作为全身麻醉药，,水合氯醛,作为镇静催眠药等都是这样典型的事例。由于有机合成化学为生物学实验提供了化合物基本的来源，人们在总结化合物生物活性的基础上提出了药效团的概念，指导人们开始有目的的药物合成研究。,19世纪末期发现了,苯佐卡因、阿司匹林、氨替比林,等一些化学合成药物。药物化学才逐渐形成一门重要的独立学科。,古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因,1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。,1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。,1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。,化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用”1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。,以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。,1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家,霍夫曼,将其制成,乙酰水杨酸,阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。,1884年，化学家,克诺尔,(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了,氨基比林,，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。,1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物,非那西丁,.,PaulEhrlich,Paul Ehrlich（德）是体液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立了,体液免疫学说,。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。,通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。606抗病毒。,进一步发展了对,受体结合理论,，认为在哺乳动物细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。,发展阶段大致是在20 世纪30年代到60年代。其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。在20世纪20一60年代，几乎开发出了目前在使用的最重要药物。,以合成药物为主的发展阶段Development(1932-1960),2,1935,百浪多息,Domagk发现百浪多息的红色染料可以使鼠、兔不受链球菌和葡萄球菌的感染，后发现其具有药效作用的是在体内发生了代谢的产物对氨基苯磺酰胺,）,。,磺胺类药物的发现，开创了药物体内代谢产物作为先导化合物进行开发新药的先例，并形成了,抗代谢学说,1935年,Domagk,英国细菌学家亚历山大弗莱明（,Flemory）发现了青霉素，40年代用于临床，开创了抗生素药物的发展,非甾体抗炎药、甾