抗生素的经验治疗及其反思

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗生素的,经验,治疗及其,反思,武汉市儿童医院 董宗祈,名 词 概 念,抗菌药物（,antibacterial agents）,抗微生物药物（,antimicrobial agents）,抗生素（,antibiotics）,半合成抗生素（,semisynthetic antibiotics）,抗菌药（,antibacterial drug）,细菌抗生素,化学合成抗菌药,致病菌耐药,细菌为了自身的生存,人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌,耐药,人们为了对付细菌,耐药,抗菌药物经验治疗的,自我要求,：,针对,可能的,致病,病原菌,选用合适的,抗菌药物,采用正确的,剂量,、恰当的,疗程,达到,消灭病原菌,和,控制感染,的目的,同时给予,支持治疗,以增强机体的,免疫功能,防止药物不良反应,的发生,1、,经验治疗,是十分重要的,经验治疗是可贵的，甚至是不可代替的，我们治疗中的,80,是经验性的,在病原学不断变迁的今天我们,不忽视,病原学诊断,全自动血培养仪细菌阳性报警时间在,48,h,内,在2250份标本中出现阳性报警111株，,G+,杆菌需90.72,h，,葡萄菌需50.6,h，,其它细菌,P95,均在,48,h,内,一旦细菌病原明确即应进行病原治疗，这是合理使用抗菌药物的最好依据,血培养阳性的108例中，16.67%因真菌而停用抗生素；63.89%更改抗生素；19.44%继用原抗生素。证明,Bact/Alert-30,全自动血培养仪结果快速、可靠，如果6072,h,未出现阳性报警，应排除败血症。,1.1,凭经验,选用,抗生素,、根据,临床诊断,考虑经验治疗,G,菌,多见于,社区、年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症,感染,G,菌,多见于,院内、新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、重度,感染,感染,1,个,或,以上的特征,当地,耐药菌株,的流行情况及变迁情况,2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的,产酶率,菌株 名称,总菌数,产酶株,%,流感嗜血杆菌,309,28,9.1,卡他莫拉菌,61,53,86.9,各国和地区,耐青霉素,肺炎链球菌报道,各国和地区,耐大环内酯,肺炎链球菌,国家或地区名称,耐药%,中国香港,80,中国台湾,90.5,中国,83.3,日本,78,韩国,86,南非,3-19,南欧,20-30,、根据抗菌药物的,抗菌谱,、抗菌,活性,（,MIC、MBC）、,体内外,药代动力学,特点及临床使用中的,药效学,特点、不良,反应,、,药源,及,价格,等，选用合适的抗生素,类别,及,品种，,避免错选药物，如,错误,地将“,泰能,”用于治疗绿脓杆菌感染,错误,地将,耐酶（抗青霉素酶）青霉素,：,苯唑西林、邻氯青霉素、双氯青霉素、,氟氯西林、奈夫西林等,单独使用,，不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几乎无效，故,必须合用,、根据自己和他人的,细菌学诊断,及,药敏结果,，选用抗生素：,我院前半年共检出细菌,1385,株,，其中革兰氏,阴性杆菌,839,株,（,60.6,），,革兰氏,阳性球菌,546,株,（,39.4,）,。检出的主要致病菌依次为：,大肠,埃希菌、凝固酶阴性,葡萄,球菌、,肺炎,克雷伯菌、,金黄,色葡萄球菌、,肺炎,链球菌等。上述细菌对,35,种抗生素存在着不同的耐药率。成为我们病原治疗的根据,2001-2003年的,菌株检出率,菌株名称,2001-2002,2002-2003,肺炎链球菌,155(,51.2%),120(,19.6%,),流感嗜血杆菌,97(,32.0%,),309(,50.6%),卡他莫拉菌,20(,6.6%),61(,9.98%),金葡菌,MSSA,12(,3.96%),61(,9.98%),-,溶血链球菌,19(,6.27%),60(,9.81%),2003,年150例,CAP,病原分布,2003年,66,例,咽炎,的病原分布,2003年,20,例,扁桃体炎,的病原分布,2003年10例,中耳炎,的病原分布,、不要忘了,新发现的细菌,感染的可能性,年代 细菌名称 引起的疾病,1977,Legionella Legionnaires,病嗜肺,1977,Campylobacter jejun,全球肠道病病原,1981,产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征,1982,E.coli O157:H7,出血性肠炎、尿毒症,1982,Borrelia burgdorferi Lyme,病,1983,Helicobacter pylori,胃、十二指肠溃疡,1992 霍乱弧菌,O139,霍乱新菌株,1992 Bartonella henselae,猫抓病,8,、,不用或慎用,容易引起纠纷的药物,氨基糖苷类,抗生素和,氯霉素,，因能造成小儿耳聋，,6,岁以下,禁用,四环素,因能造成牙齿黄染，儿科,不用,氟喹酮类,药物，文献报告能造成动物骨质破坏，儿科,慎用，国内已有报道（王晶珠，,04.06.28.,）,磺胺类药物,小婴儿,慎用,或,不用,万一要用一定要家长签字,、,自我约束,某些抗生素的应用,大环内酯类,抗生素易引起,耐药,，故,主要用于,支原体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、,L,型细菌的感染,不要单用,阿奇霉素,治疗支原体、衣原体感染,林可霉素或克林霉素,主要用于,厌氧菌,和,骨髓感染,万古霉素和替可拉宁,，只用于,MRSA,、,MRSE,利福霉素类,的利福平和利福定，只用于,结核菌,感染和,MRSA,、提倡将,口服抗生素用于一线,轻症、中症病例以及,序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨,（欧洲市场占有率很高）,目前上市的有,：,青霉素,V,、,氨苄、,羟氨苄、,阿莫/棒酸、,头孢氨苄、,头孢羟氨苄（力欣奇）、,头孢拉定、,头孢克罗（希刻劳）、,头孢博肟、,头孢呋新酯（西力欣）、,头孢克肟（四福素）、,盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、,氯碳头孢、,头孢地尼、,头孢妥仑酯、,磷霉素钙,等,10,数种,新开发的口服抗生素：,增强了,抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株,增强了,对,-,内酰胺酶的稳定性,口服,吸收非常快，,空腹,口服可提高吸收率,组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,尽量作到规范治疗（避免复发）,如：,支原体、衣原体感染,口服克拉霉素（力迈先）或红霉素,10,15,天，然后口服阿奇霉素，服,3,天停,4,天,3,次,幽门螺杆菌感染,力迈先力欣奇甲硝唑，疗程,1,个月（,未用奥美拉唑、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？,）,结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等）,3,4,种药,2,月，,2,种药,4,月或更长,金葡菌感染（,MRSA,、,MSSA,）,疗程不短于,4,周,1.2,凭经验,使用,抗生素,选择最佳,给药方案（,配伍禁忌,）,采用正确的,剂量,选择合适的给药,途径,确定恰当的,疗程,注意“,给药间隔时间,”，如一日静滴一次,内酰胺类抗生素，还应作,序贯治疗,只有这样才能,达到最大,杀菌,（抑菌）,效应,，并尽量,减少毒副反应,1.3,凭经验,联用,抗生素,经验告诉我们下列情况可以联合用药:,病因不明,的,严重,感染,单一抗生素不能控制,的,混合,感染,针对,耐药菌株,或为避免,产生耐药菌株,者,联合用药使,毒性较大的药物,得以,减量,者,联用抗生素的,机理,二者作用,机理相同,，作用环节或作用点不同,磺胺抑制,二氢叶酸,合成,酶,使细菌叶酸代谢,双重,受阻,TMP,抑制,二氢叶酸,还原,酶,青霉素作用于,PBP-,2,使细菌成为,球状体,美西林作用于,PBP-,3,使细菌形成,丝状体,二者作用,机理不同,，有,协同作用,内酰胺类,作用于细菌,胞壁,，使其形成阻,大环内酯类,或 进入菌体靶位对,30s,、,50s,核糖体,发挥作用,氨基糖苷类,文献例证：,羧苄青霉素（,氧哌嗪青霉素）,丁胺卡那霉素,粪链球菌,鼠伤寒沙门氏菌,绿脓杆菌,克雷伯杆菌感染效果较好,文献报道的方案,三代头孢氨基糖苷类,肺炎杆菌有效,羟氨苄氨基糖苷类,流感杆菌有效,罗力得复方新诺明,流感杆菌有效,内酰胺酶抑制剂,超广谱,内酰胺酶(,ESBLs),内酰胺大环内酯类,支原体、衣原体,军团菌、,L,型细菌与其它细菌的混合感染,2、重视抗生素后效应,“,抗生素后效应,”（,Post Antibiotic Effect,PAE）：,是指,细菌与抗生素在,短暂接触,后，,当,药物被清除,以后，,细菌,生长,仍然受到,一定时间抑制,的现象,它是评价新抗生素,的重要参数和设计,临床给药方案,的参考依据,这一现象早在1946年即被,Parker,等发现，但到70年代才由,McDonald、Vogelman,与,Craig,等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对,PAE,进行了深入地研究和探讨,PAE,的理论,意义,：确定抗生素的,给药间隔时间,应根椐药物的,MIC,值的时间,PAE,的持续时间延长的给药间隔时间。,在不影响疗效的情况下，可以,减少,药物,剂量,和,药物不良反应,（注：根据实验组细菌菌落形成,单位,(,cfu),增加一个对数数量级(,lg),所需,时间,(,T),与对照组,cfu,增加1,lg,所需时间(,C),的差值来表示，则,PAE(h)=T-C,。,而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低,MIC,的时间(,M)，,即,PAE(h)=T-C-M,。,）,青霉素类的,PAE,为,1.4,h,头孢唑林的,PAE,为,1.2,h4.5h,头孢哌酮的,PAE,为,4.6,h,头孢曲松的,PAE,为,5,h,头孢孟多的,PAE,为,3.9,h,卡那霉素的,PAE,为,2.7,h,庆大霉素的,PAE,为,3.54.6,h,妥布霉素的,PAE,为,2.76.5,h,氟喹酮类,抗菌药物的,PAE,为,12,h,，,如果血药浓度为,6,mgml,时，各药的,PAE,可持续,25,h,，,各药对大肠杆菌的,PAE,比对金葡菌长,多种抗生素,对相同的细菌具有不同的,PAE,同一种抗生素,对不同的细菌具有不同的,PAE,PAE,的长短与药物浓度,呈依赖关系,附表,-,内烯胺类抗生素的,体内,PAE(h),受 试 细 菌,药物 金黄色葡萄球菌 大肠埃希氏菌 肺炎克伯杆菌,青霉素,G,1.4,奈夫西林,3.0,头孢孟多,3.9,0.6 ,头孢唑林 0.3-0.7 0.3-0.4,头孢哌酮,4.6,0.5,3、区分“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗生素,“,时间依赖型,”抗生素：,范围：,-,内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑,定义：当,4,MIC,时，,MIC,和,PAE,已达最大值,，即杀菌效应便达到了,饱和的程度,，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加,特点：无首次接触效应,，当浓度,低于,MIC,时，不能抑制细菌生长，浓度,达到,MIC,时，可有效地杀灭细菌,“,时间依赖型,”抗生素要求考虑其,“,持效时间,”,持效时间,超过,MIC,的半衰期时间,药物的,PAE,时间,它已,成为,临床疗效的重要因素,关键是,延长和维持药物的有效血药浓度的时间,而不是药物浓度,血清药物浓度高于,MIC,的时间(,TMIC,值,),TMIC,值,超过,MIC,的半衰期时间,药物的,PAE,时间,40,50,的有效血药浓度时间,TMIC,值,时间段,，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的,主要药效动力学参数,，也是最好的,疗效预测参数,。对于免疫功能正常的患者，,内酰胺类抗生素的,TMIC,至少,在,40,50,时,，才可能提供,最优化的疗效,和产生,最低细菌耐药性,为了延长,内酰胺类抗生素的血药浓度，使40以上的给药间歇时间能达到,MIC,以上，其方法,有以下5种,：,采用,延长其排出,的药物,泰能=亚胺培南+,西司他丁,（,cilastatin）,艾罗迪=氨苄青霉素+,丙磺舒,（,probenecid）,低剂量,多次给药,持续静脉,给药,选用,长半衰期,而作用相等的,内酰胺,类抗生