central nervous drug

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,第二章中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,人民卫生出版社,第二章中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,镇静催眠药,1,抗癫痫药物,2,抗精神病药,3,抗抑郁药,4,镇痛药,5,神经退行性疾病治疗药物,6,第一节 镇静催眠药,sedative-hypnotics,镇静药,：,可,使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、,安宁的药物。,催眠药：能,抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的,药物。,两者并,无明确界限，而只有量的差别,。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。,简 介,分 类,苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等,巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等,非苯二氮氮类,GABA,A,受体激动剂：唑吡坦，等,一、苯并二氮类药物,结构特点：,苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的,母核,作用机制：,当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则,GABA,就更易打开,Cl,通道，促进,Cl,离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,一、苯并二氮类药物,代表药物：,地西泮,偶然获得的创新药物,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉,N,-,氧化物 氯氮,地西泮,diazepam,（,Roche,的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）,一、苯并二氮类药物,地西泮的水解特点：,1,，,2,位的酰胺键和,4,，,5,位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；,4,，,5,位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。,在胃酸作用下，,4,，,5,位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，,4,，,5,位间开环，不影响药物的生物利用度,。,一、苯并二氮类药物,地西泮的体内代谢过程,C-3,位羟基化生成,temazepam,；,N,去甲基生成去甲地西泮，继而,C-3,位羟基化生成,oxazepam,；,temazepam,和,oxazepam,均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。,奥沙西泮,oxazepam,替马西泮,temazepam,地西泮,diazepam,去甲地西泮,一、苯并二氮类药物,地西泮的合成,一、苯并二氮类药物,其他本类药物,flurazepam,lorazepam,nitrazepam,flunitrazepam,brotizolam,triazolam,estazolam,alprazolam,一、苯并二氮类药物,构效关系,以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用,；,1,，,2,位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；,3,位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。,4,，,5,双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。,5,位为苯基取代，专属性很强，若,以其他基团,替代，活性降低；在苯基,2,位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。,引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在,4,，,5,位上进行，可明显增强活性；当,A,环,被其他芳,杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,二、巴比妥类药物,结构特点：,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物,5,位被乙基和异戊基双取代,二、巴比妥类药物,临床常用巴比妥类镇静催眠药物：,barbital,phenobarbital,amobarbital,cyclobarbital,secobarbital,pentobarbital,hexobarbital,thiopental sodium,长时效,中时效,超短时效,短时效,二、巴比妥类药物,理化性质：,巴比妥酸在水溶液中存在三酮式,(,原形,),、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡,巴比妥酸,单内酰亚胺,双内酰亚胺,三内酰亚胺,二、巴比妥类药物,理化性质：,酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。,二、巴比妥类药物,理化性质：,水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。,为避免注射剂水解失效,不能预先配制，进行加热灭菌。,须制成粉针剂，临用时溶解。,二、巴比妥类药物,作用机制：,作用于网状兴奋系统的突触传递过程，,通过抑制上行激活系统的功能；,使大脑皮层细胞兴奋性下降；,产生镇静催眠及抗惊厥作用。,临床应用：,催眠药；,治疗癫痫大发作。,二、巴比妥类药物,合成通法：,丙二酸二乙酯的合成方法,二、巴比妥类药物,构效关系：,巴比妥酸无镇静催眠作用,当,5,位的两个氢被取代后才呈现活性。,二、巴比妥类药物,构效关系：,5,位基团取代 成不同的巴比妥类药物,作用强弱和快慢,-,药物的理化性质,作用时间长短,-,药物的体内代谢速度,二、巴比妥类药物,构效关系：,5,位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物,作用强弱和快慢,-,药物的理化性质,（,1,）解离常数,（,2,）脂水分配系数,作用时间长短,-,药物的体内代谢速度,二、巴比妥类药物,药物的分子和离子形式：,药物应有适当的解离度,分子形式透过生物膜,离子形式产生作用,二、巴比妥类药物,解离度与药效的关系：,在生理,pH7.4,的条件下体内解离度,影响 进入脑内药物的量,影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,二、巴比妥类药物,巴比妥酸无活性：,巴比妥,酸,和苯巴比妥,酸,几乎不能透过细胞膜和血脑屏障,进入脑内的药量极微,无镇静、催眠作用,p,Ka,未解离百分率,巴比妥酸,4.12 0.05,苯巴比妥酸,3.75 0.02,二、巴比妥类药物,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：,Phenobarbital,、,Hexobarbital,未解离的分子分别为,50%,和,90.91%,Hexobarbital,的作用比,Phenobarbital,快,二、巴比妥类药物,药物作用与脂水分配系数的关系：,保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,溶于水 在体液中转运,溶于脂 透过细胞膜,二、巴比妥类药物,脂水分配系数：,脂溶性和水溶性的相对大小,化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P=C,0,/C,w,非水相常用正辛醇,二、巴比妥类药物,代谢与药物持续作用时间：,易代谢：药物作用时间短,不易代谢：药物作用时间长,5,位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,由于不易被氧化而重吸收,二、巴比妥类药物,代谢与药物持续作用时间：,5,位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，,主要以代谢产物形式排出体外,镇静、催眠作用时间短,三、非苯二氮类,GABAA,受体激动剂,咪唑并吡啶类：唑吡坦,zolpidem,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药,常用酒石酸盐,选择性地与苯,二氮,1,受体亚型结合,与,2,、,3,受体亚型亲和力很差,在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,三、非苯二氮类,GABAA,受体激动剂,咪唑并吡啶类：扎来普隆,zaleplon,苯,二氮,1,受体完全激动剂,镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用,还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂,副作用较小，没有精神依赖性,三、非苯二氮类,GABAA,受体激动剂,吡咯酮类：佐匹克隆,zopiclone,苯,二氮,1,受体选择性激动剂,无成瘾性和耐受性,“,第三代催眠药,”,第二节抗癫痫药,Antiepileptics,癫痫病理,大脑功能失调综合症,由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵发性放电,并向周围扩散,是一种常见的发作性神经症状,具有突发性、暂时性和反复发作的特点。,癫痫的分类,大发作,小发作,精神运动性,发作局限性发作,癫痫持续状态,抗癫痫药物分类,根据化学结构：,环内酰脲类,苯并二氮类,二苯并氮杂类,GABA,衍生物,脂肪羧酸类,其他类,一、环内酰脲类,结构类型：,一、环内酰脲类,苯妥英钠,Phenytoin Sodium,大伦丁钠（,Dilantin Sodium,）,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,但对小发作无效,一、环内酰脲类,合成路线,：,一、环内酰脲类,钠盐具有吸湿性,空气中 易吸收,CO,2,，析出苯妥英,水溶液呈碱性,苯妥英的,pKa 8.3,（,H,2,CO,3,pKa 3.9,，,6.35),吸湿性和酸性：,一、环内酰脲类,水解（环状酰脲结构）,与碱加热，分解产生,二苯基脲基乙酸,，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,水解性：,一、环内酰脲类,主要被肝微粒体酶代谢,具有,“,饱和代谢动力学,”,的特点,如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应,约,20%,以原形由尿排出,主要代谢产物为,无活性,的,5-(4-,羟苯,)-5-,苯乙内酰脲,与葡萄糖醛酸结合排出体外,体内代谢：,二、苯并二氮类,镇静、催眠、抗焦虑作用,抗惊厥作用，用于控制各种癫痫,如,氯硝西泮,、,氯巴占,等,氯硝西泮,氯巴占,clonazepam clobazam,三、二苯并氮杂类,卡马西平,Carbamazepine,2,个苯环与氮杂环骈合而成的,二苯并氮杂类,化合物,二个苯环通过烯键相连形成,共轭,体系,具有,尿素,的结构,三、二苯并氮杂类,合成路线：,三、二苯并氮杂类,体内代谢：,初级代谢物,Carbamazepine,的,10,，,11,位环氧化物也具有抗癫痫活性,三、二苯并氮杂类,从胃肠道吸收,由于水溶性差，故吸收较慢且不规则,用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,作用机理与,Phenytoin Sodium,相似,临床作用：,三、二苯并氮杂类,10,位引入羰基，得到,Oxcarbozepine,Oxcarbozepine,的耐受性更好,相关药物：,四、,GABA,衍生物,从,GABA,的结构出发设计而成的与,GABA,神经能有关的药物。,普洛加胺,加巴喷丁,氨己烯酸,progabide gabapentin vigabatrin,四、,GABA,衍生物,Progabide,的结构特点：,四、,GABA,衍生物,由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药,通常在体内经酶水解释放出原药,载体联结前药,四、,GABA,衍生物,二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内,在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用,GABA,前药的作用,四、,GABA,衍生物,作用于,GABA,受体发挥作用,对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果,口服吸收迅速,药理学作用,五、脂肪羧酸类,丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺,六、,其他结构类药物,非氨酯,拉莫三嗪,felbamate lamotrigine,56,第三节抗精神失常药,Antipsychotic Drugs,抗精神失常药,是用来治疗精神疾病的一类药物。,主要包括：,抗精神病,(,精神分裂症,),药（,Antipsychotic drugs,）,抗焦虑药,(Antianxiety drugs),抗抑郁药,(Antidepressant drugs),抗躁狂药,(Antimanic drugs),58,药物特点,具有不同程度的,镇静,作用,抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性,对抗和治疗,作用,长期应用一般无,成瘾性,59,作用机制,病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（,dopamine,，,DA,）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。,本类药物能阻断中脑,-,边缘系统及中脑,-,皮质通路的,DA,受体，减低,DA,功能。,60,化学结构分类,吩噻嗪类,噻吨类（硫杂蒽类）,丁酰苯类,二苯氮类,其他类,一、吩噻嗪类,1.,发现和发展,盐酸氯丙嗪,异丙嗪（非那根）,62,母核,+,侧链,氯丙嗪的合成路线,63,还原性,苯并噻嗪,母环，易氧化,注射液,在日光作用下 变质，