PCTIL6骨标记物临床应用ppt课件

Title Imago Bold 26 pt.,Mastertextformat bearbeiten,Title Imago Bold 26 pt.,Mastertextformat bearbeiten,PCT,、,IL-6,和骨标志物的应用,袁勇,08 . 31,，,2019,目录,PCT,和,IL-6,在脓毒症中的应用,骨转换标志物在骨质疏松中的应用,急诊和,ICU,面临的挑战,如何快速排除细菌感染和脓毒症,急诊科,急性临床症状的患者,时间和治疗成本的压力,需要快速的决策,准确的治疗（抗生素）,其他诊断,住院,医院的门户科室,:,缩短处置时间和,控制医疗成本尤为重要,ICU,重症高危患者或有相应临床症状的患者,具有高进展风险和死亡风险,需要临床做出快速决策,合理的治疗方案,治疗有效性评估,治疗方案的调整,减少,死亡率，,控制医疗,成本,急诊和,ICU,面临的挑战,如何快速排除细菌感染和脓毒症,ACCP/SCCM Consensus Conference 1992:,脓毒症是由感染引发的全身炎症反应综合症,感染,脓毒症,SIRS,炎症介质,内毒素,重度,脓毒症定义,感染导致的,SIRS,SIRS“,诊断标准,体温, 38C or 90/min,呼吸, 20min or,机械通气过快,(CO,2, 12,000 or 10%,非成熟粒细胞,脓毒症,= SIRS +,感染,重度脓毒症,=,脓毒症,+,器官功能障碍,脓毒症休克,=,重度脓毒症,+,补液后低血压,临床排除脓毒症的方法,微生物检测,(,血液培养,),分子生物学检测,活检,生物标志物检测,检测时间，敏感性和特异性,检测方便性，检测成本，检测时间,损伤性，相对较贵,检测方便，无损伤，相对较贵,出现较晚，半衰期短,CRP,特异性差,激素治疗影响其水平,?,是否存在可以改善临床诊断的其他标志物,?,WBC,内毒素,IL-10,TNF,.,IL-6,PCT (,降钙素原,),理想的标志物应具备以下条件：,检测简单方便,检测快速，成本低，,高的特异性和敏感性,能够反映疾病的严重程度,早期准确诊断,反映预后和治疗的疗效,脓毒症诊断的生物标志物,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,IL-6:,多来源,多作用,IL-6,PC12,细胞,CRP,Fibrinogen,SAAetc.,骨髓瘤细胞,系膜细胞,肝细胞,神经细胞分化,角化细胞,B,细胞,Ig,产生,T,细胞,分化,B,细胞,T,细胞,表皮角化细胞,系膜细胞,单核细胞,内皮细胞,成纤维母细胞,巨噬细胞,合胞体滋养层细胞,巨核细胞,血小板产生,破骨细胞,激活,造血,干,细胞,多向细胞集落,形成细胞,Naka T,et al.,Arthritis Res,2019;,4,(Suppl 3):S233S242.,增殖,IL-6,生物学功能,通过,IL-6,受体和,gp130,作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用,体循环中半衰期最长的前炎症介质，,激活时间快速，半衰期约,1,小时,IL-6,的生物学作用,IL-6,诱导肝脏,CRP,的产生和释放,IL-6,诱导,PCT,的产生,炎症、脓毒症的早期敏感性“,警示,”,标志物,随着疾病的进展,IL-6,水平逐渐升高,降钙素原,?,降钙素原,Procalcitonin,降钙素原,生理情况下降钙素的前体,甲状腺,N-Pro,降钙素,骨钙素,N,C,1,57,-,60,91,-,96,116,After P. Linscheid, Endocrinology 2019,健康人,PCT,水平,: 46.7 pg/ml (,第,97.5,百分位置,);,中位值,= 12.7 pg/ml*,*,Morgenthaler N. et al.,Clin Lab 2019, 48: 263-270,降钙素原,细菌感染机体多个组织均可产生,健康人的降钙素原,细菌感染患者降钙素原,Calcitonin,PCT,Mller B. et al., JCEM 2019,降钙素原,细菌感染可特异性诱导产生,病毒感染时产生,IFN-,阻断,PCT,产生，因此病毒感染患者,PCT,水平升高不明显,PCT,只在感染的样本升高，在细菌污染的样本不升高,病理情况下,PCT,的合成和释放,Christ-Crain et al. 2019,Linscheid et al. 2019,IL-1,与,IL-1,+,IFN-,诱导,PCT,产生的情况,PCT,反应疾病的严重程度,随着疾病的进展水平持续升高,PCT,（,ng/mL),100,10,5,0.5,0.05,临床诊断,脓毒症休克,重度脓毒症,脓毒症,健康人,脓毒症生物标记物,IL-6-,预警,由,IL-1 and TNF-,诱导产生,出现时间,1,小时内,半衰期, 1,小时,CRP-,辅助,由,IL-6,诱导产生,出现时间, IL-6,产生后,12-48 h,半衰期,约,20 h,PCT-,确诊,由内毒素, IL-6 and (?) not known,出现时间, IL-6,产生,24 hours,后,半衰期,约,24 h,PCT,IL-6,Mller B, et al. Crit Care Med (2000),Harbarth S.,Am J Respir Crit Care Med,(2019),!,PCT,脓毒症诊断的特异性指标,PCT,增加脓毒症诊断的准确性,Harbarth S.,Am J Respir Crit Care Med,2019,AUC=0.94,AUC=0.77,!,PCT,与感染和脓毒症的严重程度相关,脓毒症,器官功能障碍,肺炎,Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2019, 164: 396-402,Meisner M et al.,Critical Care 2019, 3(1): 45-50,Krger S. et al., Eur Respir J 2019; 31: 349355,PCT,指导抗生素的合理使用,Christ-Crain et al.,Lancet 2019, 363(9409): 600-607,Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Apr 7,超过, 50%,患者减少了抗生素的使用,同样的临床效果,抗生素使用周期缩短,613,天,同样的临床效果,是否进行抗生素治疗,抗生素治疗的时间,PCT,反映抗生素治疗疗效,抗生素治疗有效,更换抗生素有效,治疗失败,Christ-Crain M et al. Chest 2019, 126(4),:708s,PCT,反映患者预后,腹膜炎患者，死亡病例,外伤患者，康复病例,!,PCT,反映脓毒症患者预后,脓毒症,SIRS,脓毒症患者,PCT,初始浓度, 1ng/ml,PCT,浓度,快速下降,1ng/ml,Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2019, 164: 396-402,F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2019,Crit Care Med. 2019 Jan;36(1):296-327,2019,瑞典脓毒症指南,Surviving Sepsis,Campaign guideline,Update 2019:,PCT .often useful“,German sepsis guidelines, update 2019:,德国脓毒症指南,PCT,用于脓毒症的早期诊断,American College of Critical Care Medicineupdate 2019,. PCT,用于发热患者脓毒症的鉴别诊断,(,推荐级别,2,级,),PCT,用于细菌感染的鉴别诊断,PCT,水平升高,全身炎症反应,(,提示感染或者机体对感染不能控制）,疾病进展高风险,PCT,水平较低（有临床症状和体征）,局部感染,亚急性心内膜炎,无感染源,感染的早期阶段,( 6-12,小时后再次检测,!),不同的病理情况,PCT,的临界值不同,根据不同的临床情况选择相应的临界值,诊断,PCT,抗生素使用,（,ng/ml),呼吸道 外伤,COPD,感染,发热,白细胞异常,低血压,其他体征,临床疑似,脓毒症,PCT,检测,PCT0.5 ng/mL,0.5,PCT2 ng/mL,PCT,2,ng/mL,排除,脓毒症,脓毒症,不能确诊,脓毒症,确诊,12-24,小时后再次检测,PCT,其他原因的全身感染反应,局部感染,检测是否有其他炎症原因,查找感染源,是否存在器官灌注不足,抗生素治疗和对症治疗,PCT,临床意义,脓毒症诊断,PCT,临床意义,脓毒症病程的监测,脓毒症,检测,PCT,PCT,每日下降,30-50%,PCT,维持在高水平,或持续升高,每,24,小时检测,PCT,感染未控制,发生新的感染,抗脓毒症治疗,12-24,小时后再次检测,PCT,PCT,每日下降,30-50%,持续数日,感染控制,每,24,小时重复检测,PCT,直至降至,0.5 ng/ml,PCT,的水平 是否抗生素治疗,6-12,小时后,（,ng/ml),PCT,临床意义,指导抗生素使用,需再次检测,PCT,，以确定后续治疗方案,PCT,升高还可见于以下情况,PCT,水平升高（无细菌感染）：,48hr,内的新生儿,外伤后暂时升高：多发外伤，大面积烧伤，大型术后（,心脏、移植等）,针对炎症介质级联反应信号通路的治疗,(OKT3, anti-lymphocyte globulins),某些肿瘤,(,甲状腺髓样癌，小细胞肺癌和支气管肺癌）,长时间的循环系统衰竭,(,心源性休克，心肺机）,YES!,PCT,不受肾上腺皮质激素治疗的影响,De Kruif MD et al., Intensive Care Med. 2019 Mar;34(3):518-522,健康男性志愿者口服脱氢皮质醇,3mg,（圆形）、,10mg,（三角形）、,30mg,（正方形），对照组服用安慰剂（实心圆形）,2.5,小时后给予静脉注射脂多糖（,4ng/Kg IV),，观察,PCT,水平的变化,*,p, 0.05 vs.,C,ontrol,group.,NS, non significant,PCT,体外稳定性非常好,无需分析前特异性的检测,无论放置,4C,或,25C,对,PCT,的检测均无影响,样本反复冻溶稳定同样很高,Meisner M.et al., Eur.J.Clin.Chem Clin Biochem 2019,PCT,临床应用,PCT,临床意义,改善临床诊断,有效指导抗生素的使用,对细菌感染诊断具有高特异性,血液中的水平快速升高,随着疾病进展和加重水平持续升高,不受糖皮质激素的影响,半衰期长超过,24,小时,感染有效控制后水平快速下降,结合临床背景进行个体化诊断和治疗,检测简单方便，体内外稳定性高,PCT,临床主要应用科室,感染和脓毒症的早期诊断,ICU,急诊科,病程监测和反应治疗疗效,ICU /,病房,指导抗生素的使用,是否接受抗生素治疗,/,指导抗生素使用时间,辅助临床诊断,影像和微生物检测,辅助是否应接受住院治疗的决策,急诊科,目录,PCT,和,IL-6,在脓毒症中的应用,骨转换标志物在骨质疏松中的应用,骨骼结构,结构,:,骨小梁为浓密的同质网络,骨质疏松过程,:,矿物质缺乏对骨小梁的影响,10,倍于对骨皮质的影响,骨腔,bone = Osteo (griech.),骨小梁的不断溶解导致骨质疏松的形成,骨皮质,健康骨,疏松骨,*,*,Abb.: H. Radspieler,骨髓腔,骨小梁,骨量的年龄变化曲线,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,骨量,年龄,最大骨密度,更年期,老年,青春期,发育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低,通常 男性的最大骨密度要比女性高,30-50%,一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高,男性,女性,骨质疏松症定义,一种全身骨代谢障碍的疾病，其实质为,骨组织显薇结构受损,骨矿成分比例减少,骨质变薄，骨小梁数量减少,导致,骨脆性增加，骨折风险升高,临床表现,患者臀部、脊柱、腕部易骨折,与年龄相关，女性多发于男性,骨质疏松症的定义,骨质疏松症的类型,原发性骨质疏松症,年龄增加、绝经,继发性骨质疏松症,某些疾病、药物,如：甲亢、甲旁亢、 骨髓瘤、白血病、恶性肿瘤、长期卧床、激素类药物等,骨质疏松性骨折的发病率远高于心血管疾病及肿瘤,1. 2019,年美国每年估计（所有年龄）,3. 2019,年美国每年估计（,29,岁女性 ）,3. 2019,年美国每年估计（,30,岁女性 ）,4.2019,年美国估计（新病例，所有年龄的女性）,5,10,15,20,0,骨质,疏松,性骨折,1,心,脏病发作,2,中风,3,乳腺癌,4,年发病人数（,10,万）,骨质疏松在绝经后妇女中更为常见,0,10,20,30,40,50,60,70,40-4950-5960-6970-7980-8940-4950-5960-6970-7980-89,%,妇女,1.3,25.4,53.3,60.2,53.8,0,0,11.1,28.9,42.3,脊柱,股骨颈,年龄范围,年龄范围,1,Based upon Hologic cut-off values. Spine = 0.717 g/cm,2, femoral neck = 0.493 g/cm,2,70,Woo et al.,Osteopor Int,(2019);12:289-293,血清学检测项目分类,骨转换标志物,骨形成标志物,骨再吸收标志物,与骨转化有关的激素,25-,羟基维生素,D3,常用骨转换标志物,骨形成标志物,I,型前胶原,N,端肽,(PINP),血清碱性磷酸酶 （,ALP,）,骨钙素,(OC),骨源性碱性磷酸酶,(BALP),I,型前胶原,C,端肽,(PICP),骨再吸收标志物,血,I,型胶原羧基端降解产物（,-CrossLaps),尿钙,/,肌酐比值（,Ca/Cr,）,血浆抗酒石酸酸性磷酸酶,5b,（,TPACP5b,）,血,I,型胶原,C,端肽（,S-CTX,）,尿,I,型胶原,C,端肽（,U-CTX,）,尿,I,型胶原,N,端肽（,U-NTX,）,尿吡啶啉（,Pyr,）,脱氧尿吡啶啉（,d-Pyr,）,90%,的骨基质是由,I,型胶原质组成的 ，,I,型原骨胶原有,N-,（氨基）和,C-,（羧基）延长端,在前胶原转变为胶原纤维质期间，它们被特异的蛋白酶去除，继而形成骨基质。,每合成一个胶原分子，就会有一个分子的,PINP,产生，,因而,PINP(I,型原骨胶原,-N,端前肽,),成了,I,型胶原质沉积的特异性标志物，因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物。,在,I,型纤维原细胞构造期间，,PINP,被释放入细胞内部，最终进入血液。,P1NP,(,总骨,1,型前胶原氨基端延长肽,),-CrossLaps(I,型胶原交联羧基末端肽，氨基端肽,),-Cross Laps,是骨重建过程中,I,型胶原被降解后释放入血的片断,-Cross Laps,从肾脏排出。,骨重建包括两个阶段：再吸收与形成,-CrossLaps,是骨的重吸收指标,P1NP,是 骨的合成代谢指标,无创、灵敏和特异,反映骨质疏松症的机制,部分反映骨质量、骨强度,药物疗效早期评判,评估骨质疏松性骨折风险,检测肿瘤骨转移进展,骨转换标志物,P1NP/,-CrossLaps,的优势,P1NP/,-CTX,反映全身骨代谢变化,IOF,推荐监测和随访的指标,3,6,个月即能反映疗效和患者的依从性,联合,BMD,检测，作为重要的诊断工具,BMD,是目前,WHO,，,IOF,推荐的诊断标准,变化周期长（,1,2,年）,不同方法测定结果不同,少量放射性,P1NP/,-CrossLaps,与骨密度（,BMD,）比较的优势,治疗监控：,1,、治疗开始后,3,个月即可监测疗效,2,、鉴别服药不规范和未服药的患者,3,、鉴别疗效差的患者,P1NP/,-CrossLaps,评价骨质疏松治疗效果,P1NP/,-CrossLaps,在治疗开始后,3,个月即可提供疗效信息,BMD,评估治疗的效果则要在后两年,合成代谢治疗三个月后,P1NP,即可判断治疗效果,治疗监测,合成治疗：,用,Teriparatide,治疗的病人在开始治疗后,3,个月总,P1NP,即显示,150,的增加。,总,P1NP,增加超过,40,就 表明合成治疗是成功的。,抗再吸收治疗：,用双膦酸盐,Alendronate,治疗的病人总,P1NP,下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。,对于抗再吸收治疗骨形成标志物和和骨再吸收标志物均下降。总,P1NP,下降超过,40,就 表明抗再吸收治疗是成功的。,用,P1NP,监测治疗,抗再吸收治疗三个月后,-CrossLaps,即可判断治疗效果,治疗监测,期望值：,3,个月后从基础值至少降低,35-55%,抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前,3,周,-CrossLaps,明显下降。,依从性差的患者，突然停止治疗，会导致,-CrossLaps,即刻升高,对治疗有反应的患者（,）骨标志物维持在低水平上。,而对治疗无反应的患者（,-,）或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。,-CrossLaps,从基线水平下降,35-55%,，表示治疗成功（,IOF,推荐,5,）,研究证实大多数治疗是有效的，真正的治疗失败比较少见。然而，对疗效差可能由于以下原因造成：,依从性差,其他原因,吸收不良,酒精中毒,活动受限,糖皮质激素治疗,甲亢,骨标志物在治疗早期就能鉴别出这些患者，做适当的检查，预防骨折。骨标志物更好地鉴别疗效差的患者，从而优化治疗方案。,骨质疏松治疗效果差的患者应考虑以下原因,治疗监测,在检测基础值后,1.3.6.9. 12.18.24,个月检测,Alendronate,治疗的妇女血清,-CrossLaps,浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。,而,BMD,结果必须高于临界线。,由图中可见，骨标志物在治疗,3,个月后大多数妇女显示明显的下降，而,BMD,在两年后仍然显示不一致的结果。,LSC=,最小有意义变化。,LSC,是有效结果的最低要求。,-CrossLaps,比,BMD,更早反映治疗效果,治疗监测,17,位绝经后妇女每天服用,1 mg Estradiol / 50,g Norethisteron,& 1000 mg,钙剂,LSC,LSC,HRT,+ BMD,response,Christgau et al., Bone 2000;26:505-511,HRT6,月后,-CrossLaps,即显示变化,1,年后,BMD,依然无显著变化,治疗监测,P1NP/,-CrossLaps,监测,骨质疏松治疗推荐流程,诊断骨质疏松,开始治疗,，检测标志物的基础值,-CrossLaps-,抗再吸收治疗,total P1NP-,合成代谢治疗,3,个月后监测骨标志物,total P1NP,或,-CrossLaps,抗再吸收治疗后,-CrossLaps,无明显降低,抗再吸收治疗后,-CrossLaps,明显下降,（大于,35-55%,）,合成代谢治疗后,total P1NP,无明显升高,合成代谢治疗后,total P1NP,明显上升,（大于,40%,）,维持目前治疗,继续监控,每隔,6-12,个月一次,询问依从性、胃肠道副作用,必要时调整治疗方案,治疗前基础值，治疗后,6,个月，之后每,6,12,个月监控一次,治疗前基础值，治疗后,3,个月，之后每,6,12,个月监控一次,至少下降,40,至少增加,40,抗吸收治疗,合成代谢治疗,骨形成,标志物,total P1NP,治疗前基础值，治疗后,3,个月，每,6,12,个月监控一次,至少下降,35,55,抗吸收治疗,骨吸收,标志物,-CrossLaps,检测间隔,期望值,治疗,类型,Elecsys,P1NP/,-CrossLaps,的临床应用和使用建议,（,IOF,）,血清标志物增高的妇女比正常或下降的骨标志物妇女前臂骨质丢失更加严重,P1NP/,-CrossLaps,浓度增加与骨质丢失相关,预后评估,Garnero et al. JBMR 2019:14,P1NP/,-CrossLaps,升高提示绝经后妇女骨量丢失明显加快,-CrossLaps,与,BMD,降低成线性关系,预后评估,-5,-3,-1,1,3,5,-120,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,40,60,80,Elecsys,b,-CrossLaps Serum,6,个月后与基线比较的变化幅度,BMD % after 2 Years,-4,-2,0,2,4,y = -16.695 x - 43.539R,2,= 0.5019,治疗后,-CrossLaps,下降,45,相应的骨折风险减少,7,实线表示随着,-CrossLaps,的下降骨折风险减少,对照组（虚线）也由所下降但只是轻度的下降。对照组的轻度下降是由于病人服用的是维生素,D,和钙,治疗后,-CrossLaps,减少可证实患者骨折风险下降,预后评估,P1NP/,-CrossLaps,在骨质疏松中的应用价值,总结,骨转换标志物,P1NP/,-CrossLaps,可以：,在治疗后三个月即能监测治疗是否有效,帮助鉴别服药依从性差的患者,帮助鉴别对治疗方案无效的患者,预测患者治疗后骨折风险的降低和,BMD,的改变情况,帮助鉴别骨量丢失的患者,Elecsys,P1NP,骨合成标志物,优势,无昼夜节律,与食物摄取无关,骨骼高度特异性,稳定的分子结构,Elecsys,全自动检测,利益,个体差异小,可在任何时间采取血样,不受其他器官组织干扰,可重复性佳,检测可靠，界面友好,-CrossLaps,受昼夜节律影响而变化,Wichers M, et al.;,Clin Chem 2019;45:1858-1860,40,个正常人的,-CrossLaps,昼夜节律变换,-CrossLaps,受进食影响而变化,不进食组,进食组,取样时间要求和检测间隔时间,取样时间要求,血清：清晨（,9,点前）空腹,检测间隔时间,再吸收标志物,-CrossLaps,：开始治疗前，治疗后,3,或,6,个月,骨形成标志物,P1NP,：开始治疗前，治疗后,3,或,6,个月,Thank you for your attention,Roche Diagnostics (Shanghai) Limited,Shanghai 200031,China,This presentation is our intellectual property. 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