胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制剂

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制剂,直接作用（受体）,胆碱受体激动药,间接作用,抗,AchE,药,M、N,激动药,Ach,M,激动药,毛果芸香碱,N,激动药 烟碱,易逆性,新斯的明,难逆性 有机磷酸酯,乙酰胆碱(,acetylcholine,Ach),化学性质不稳定，遇水易分解,在体内可被,AchE,迅速水解,作用选择性差，无药用价值,仅作为药理学研究的工具药。,血管扩张：,小剂量，使全身血管扩张，包括,肺血管,和,冠状血管,心抑制,：,较大剂量,，使心率 传导 心肌收缩力 心房不应期,药理作用,1,、,M,样作用,平滑肌:,（+）支气管 支气管痉挛,（+）胃肠道 胃肠蠕动,（+）泌尿道 膀胱排空,眼：,（+）瞳孔括约肌 瞳孔缩小,（+）睫状肌 调节痉挛,腺体：,分泌增加,M,样作用,2.,N,样作用,剂量较大,全部交感、副交感、运动神经兴奋,肾上腺髓质,分泌肾上腺素,胃肠道平滑肌,（+），,膀胱逼尿肌,（+）,腺体,骨骼肌,（+）肌肉收缩,心血管,（+）,BP,表现,M,受体激动药,毛果芸香碱（匹鲁卡品）,选择性激动,mAchR,，产生,M,样作用,，对,眼,、,腺体,作用最明显。,（一）作用与应用,毛果芸香碱选择性激动,M,受体，对眼和腺体的作用强,1.,缩瞳,激动瞳孔括约肌,M,受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小,辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）,环状肌（胆碱能神经支配）,一、毛果芸香碱,（一）作用与应用,2.,降低眼压,瞳孔括约肌收缩，虹膜向中心拉紧而根部变薄，虹膜前房角扩大，房水回流通畅，眼内压下降。用于治疗青光眼、降低眼压缓解症状。可与其他药物合用治疗,一、毛果芸香碱,（一）作用与应用,3.,调节痉挛,激动睫状肌,M,受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，睫状小带松弛，晶状体由于自身弹性而变凸、屈光度增加，从而远距离的物体不能成像在视网膜上，导致近视状态，称为调节痉挛,一、毛果芸香碱,巩膜,虹膜,悬韧带,睫状肌,M,胆碱受体激动药,M,胆碱受体阻断药,M,胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用,临床应用,1.青光眼,闭角型效果好，开角型也可用,2.虹膜炎,与,扩瞳药,交替应用，,防止虹膜与晶状体粘连,3.,解救阿托品中毒,眼内压、头痛、视力减退、失明,阿托品,（二）不良反应,1.,滴眼液浓度过高可引起眼痛；滴眼吸收入血后可引起全身不良反应：流涎、多汗、恶心、呕吐、视力模糊、头痛、支气管痉挛和呼吸困难等,2.,用药后会出现视物模糊（近视）及瞳孔缩小引起暗适应困难，应避免进行精细操作工作或从事照明不好的危险职业,3.,滴眼时用手指压迫内眦,1,2,分钟，避免药液经鼻泪管流入鼻腔而吸收中毒,一、毛果芸香碱,1.,滴眼液通常滴入下方结膜囊内，每次只需滴一滴眼药即可。滴药后按压泪囊部可以减少药物从泪道的排泄作用，增加眼部吸收和减少全身不良反应,2.,滴药时不可距眼太近，以离眼睑,2,3cm,的距离最为适宜，勿使滴管口碰及眼睑或睫毛，以免污染,3.,般先滴右眼后左眼，如左眼病较轻先左后右，以免交叉感染。如数种药品同用须稍有间歇,4.,如滴眼剂与眼膏剂同时用，应先滴药水后涂眼膏,二、滴眼剂使用注意事项,烟碱为,N,胆碱受体激动剂的代表药。,烟碱尼古丁，由烟草中提取,作用：,N,样作用，具毒理学意义。,又称抗胆碱酯酶药，通过抑制胆碱酯酶,使,ACh,水解减少,产生,M,样作用和,N,样作用,。,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,新斯的明,毒扁豆碱,有机磷酸酯类,胆碱酯酶抑制药,新斯的明,药动学,1.,本品具有季胺基团，,不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。,2.,口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大,10,倍以上。,临床可采用皮下或肌肉注射,，静脉注射有一定危险性。注射后,510min,起作用，维持,24h,。,药理作用,与,AChE,的结合，抑制,AChE,活性，使,Ach,水解减少，突触间隙中,ACh,积聚，表现出,M,样和,N,样作用。,1,对骨骼肌兴奋作用强大,：,(1),抑制,AChE,的活性，使,Ach,水解减少；,(2),对骨骼肌运动终板上的,N,2,受体有直接兴奋作用,(3),促进运动神经末梢释放,ACh,。,2,对,平滑肌,的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。,自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗,ACh,受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。,临床应用,用于,非去极化型骨骼肌松弛药,如筒箭毒碱。,禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。,1,、,重症肌无力,：,（首选药）,2,、手术后腹气胀和尿潴留,、肌松药过量中毒：,、阵发性室上性心动过速：,过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“,胆碱能危象,”等，其中,M,样作用可用阿托品对抗。,不良反应,禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。,反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧,毒扁豆碱,系叔胺类药物,易通过血脑屏障,选择性作用差,毒性大。故主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。,水溶液不稳定,见光易氧化成红色,疗效减弱,刺激性增大。,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用：,作用机理,用途,起效,作用维持,刺激性,浓度,性质,不良反应,降低眼内压,(+),瞳孔括约肌,M,R,直接作用,青光眼,30-40min,4-8 h,弱,12%,稳定,调节痉挛,降低眼内压,(-)AChE,间接作用,青光眼,5 min,1-2,天,强,0.05%,不稳定，易分解，,避光保存,调节痉挛,难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类,与,AchE,结合更牢固,使,AchE,失去水解,Ach,的能力，导致,Ach,大量堆积,，引起一系列中毒症状,有机磷酸酯类分子中,磷原子,与胆碱酯酶,丝氨酸的羟基,以共价键牢固结合，生成难以水解的,磷酰化胆碱酯酶,磷酰化,AchE,随时间的推移，可生成更稳定的,单烷氧基磷酰化,AchE,，即“,老化,”,1.,中毒机制,2.,中毒途径和体内过程,胃肠道 非职业性,呼吸道,皮肤、粘膜,3.,急性中毒,轻：以,M,症状为主,根据中毒症状分 中：,M,、,N,症状,重：除,M,、,N,症状，,CNS,症状,职业性,（,1,）,M,样症状,眼：,瞳孔缩小,腺体：,流涎,、大汗淋漓，严重口吐白沫。,平滑肌,：呼吸道痉挛 呼吸困难,胃肠道（,+,）腹痛、腹泻,膀胱逼尿肌（,+,）,尿失禁,（,2,）,N,样症状,所有交感、副交感神经节的,N,1,受体、运动终板的,N,2,受体均被激动,心血管兴奋，,BP,M,样作用,肌肉震颤,（,3,）中枢症状,可使脑内,Ach,含量,影响中枢神经,表现,先兴奋,（烦躁不安、谵语、抽搐）,后抑制,（昏迷）呼吸、循环衰竭,作用 中毒表现,虹膜括约肌、睫状肌收缩瞳孔缩小、视物不清,腺体分泌增加流泪、大汗、肺罗音,呼吸道平滑肌收缩胸闷、呼吸困难,胃肠道平滑肌收缩恶心、呕吐、腹泻,膀胱括约肌松弛小便失禁,心脏抑制心率慢、心动过缓,血管扩张,BP,下降,激动骨骼肌,N2,受体肌肉震颤,激动,N1,受体心率快，,BP,升高,中枢胆碱受体先激动后抑制烦躁不安、昏迷、,BP,轻度,中毒,中度,中毒,重度,中毒,M,、,N,样,症状,M,样症状,M,、,N,样,症状,CNS,症状,4.,急性中毒的解救原则,（,1,）切断毒源,清洗皮肤、洗胃、导泻,（,2,）解毒药,M,症状,：须及早足量反复注射,阿托品,，对抗,M,症状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状，不能对抗,N,样症状（不能消除肌颤）。单独用阿托品可用于轻度中毒。,N,症状,/CNS,症状,：,阿托品,需与,胆碱酯酶复活药,合用,胆碱酯酶复活药,使已被,有机磷酸酯类抑制的,AchE,恢复活性的药物。,常用的有,氯解磷定,和,碘解磷定,。,1.,解毒机制,（,1,）,PAM-Cl+,磷酰化,AchE AchE+,磷酰化,PAM-Cl,（,2,）,PAM-Cl+,有机磷酸酯类,磷酰化,PAM-Cl,氯解磷定,(pralidoxime chloride,PAM-Cl),胆碱酯酶复活药的首选药,2.,临床应用,PAM-Cl,能迅速解除,N,样症状，消除肌颤,PAM-Cl,不能对抗,M,样症状，故须,+,阿托品,二者有协同效应。,PAM-Cl,对内吸磷、对硫磷等疗效较好,对敌百虫、敌敌畏、乐果疗效稍差,