倡导个体化治疗-获得最佳疗效

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,核心信息汇总,个体化治疗的定义与优势,结直肠癌的个体化治疗：疗效预测标志物,爱必妥个体化治疗的优势：,KRAS,检测优化疗效,爱必妥高的有效率及,OS,获益，以及显著疾病进展风险降低,倡导个体化治疗,获得最佳疗效,目 录,个体化治疗的定义与优势,结直肠癌领域内的个体化治疗,爱必妥个体化治疗的优势,个体化治疗的定义与优势,结直肠癌领域内的个体化治疗,爱必妥个体化治疗的优势,相同诊断的患者人群选择,相同,的治疗方案,传统治疗,张洪伟,同李平,孙力,.,中国普外基础与临床杂志,J.2009(9):689-692.,诊断相同的患者采取相同的治疗方案的治疗，不仅不能获得疗效的提高，而且会造成医疗资源的浪费，延误最佳治疗时机，甚至给患者带来伤害,个体化治疗,通过检测肿瘤患者某种标记物状态，预测患者对特定药物的敏感性和毒副反应的大小，从而为每位具体的患者选择最适合的药物和剂量进行治疗，以求最大化避免毒副作用，达到最佳的治疗效果,乔贵宾，吴一龙,.,“辩基因论治”,-,肿瘤个体化治疗的新手段,.,中国处方药,;2006,(5):14-15.,标准治疗,治疗有效患者及,预计毒性反应较小患者,相同诊断的患者人群选择,不同,的治疗方案,对,A,治疗方案敏感且不增加毒副反应,对,B,治疗方案敏感且不增加毒副反应,个体化治疗的优势,优势,对临床医生,为结直肠癌患者选择最有效的治疗药物，便于临床准确用药，把握最佳治疗时机，有效避免盲目治疗,对患者,避免治疗不当，获得疗效的提高，减少不良反应的发生，避免因不合理用药而造成的医疗费用的增加,对社会,避免了社会医疗资源的浪费，减少了不必要的时效损失和经济损失,个体化治疗的定义与优势,结直肠癌领域内的个体化治疗,爱必妥个体化治疗的优势,潜在的结肠癌疗效预测标志物,Meropol NJ,et al.ASCO 2008,药物,标记物,氟尿嘧啶,TS,、,DPD,*,、,TP,、,MSI,、,MTHFR,表达,/,多态性,伊立替康,UGT,多态性,*,、,MSI,、转运体多态性,奥沙利铂,ERCC1,、,GST P1,、,XPD,表达、转运体多态性,EGFR,抑制剂,基因扩增,/,多态性、,KRAS,突变、,BRAF,突变、配体表达、,PTEN,表达、,VEGF,水平,VEGF,抑制剂,VEGF,多态性、,ICAM,多态性,/,水平、,E-,选择素水平、,HIF1,、,Glut-1,、,VEGFR,基因表达,总体,循环血中肿瘤细胞,*,FDA,认可,KRAS,在结直肠癌发病中的作用,当,KRAS,基因突变时，无论,EGFR,是否被配体激活，,KRAS,蛋白（,p21Ras,）都处于活化状态,KRAS,突变,可见于,约,40,%,的,结直肠癌,患者,，发生在结直肠癌早期,KRAS,突变可能与不良预后有关,Van Cutsem E,Tejpar S.Targ Oncol 2008;3:22325.Van Cutsem E,Khne CH,Hitre E,et al.N Engl J Med 2009;360:140817.Bokemeyer C,Bondarenko I,Makhson A,et alJ Clin Oncol 2009;27:66371.,结直肠癌的潜在疗效预测标记物：,KRAS,标记物,基因扩增,/,多态性,KRAS,突变,BRAF,突变,配体表达,PTEN,表达,VEGF,水平,KRAS,是结直肠癌唯一被认可的疗效预测标记物,NCCN,指南推荐,mCRC,患者应尽早进行,KRAS,基因状态检测,NCCN,指南推荐应尽早检测,KRAS,基因。一旦患者被确诊为转移性结直肠癌，就应该在进行,CEA,等常规检查的同时检测,KRAS,基因的表达状态。,结直肠癌的潜在疗效预测标记物：,BRAF,标记物,基因扩增,/,多态性,KRAS,突变,BRAF,突变,配体表达,PTEN,表达,VEGF,水平,BRAF,突变状态尚不能作为结直肠癌的疗效预测标记物,CRYSTAL,与,OPUS,研究的荟萃分析结果显示,BRAF,突变型患者可能从爱必妥联合化疗中获益,荟萃分析,(n=70),KRAS,野生型,/BRAF,突变型,CT,爱必妥,+CT,中位,OS(,月,),9.9,14.1,风险比,0.63,P,值,0.08(NS),中位,PFS(,月,),3.7,7.1,风险比,0.69,P,值,0.27(NS),有效率,(%),13.2,21.9,P,值,0.46(NS),在这项荟萃分析涉及的,845,例,KRAS,野生型患者中，有,70,（,8.8%,）例患者检测到,BRAF,突变,Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2010;28(15s):Abstract No.3506,OS,率,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,18,0,6,12,24,60,30,36,42,48,54,Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2010;28(Suppl.15):Abstract No.3506,时间（月）,KRAS,野生型,/BRAF,野生型,mCRC,患者,OS,的荟萃分析,KRAS,野生型,/BRAF,野生型,HR(95%CI),：,0.840(0.7100.993),；,P,=0.041,爱必妥,+FOLFIRI/FOLFOX4(n=349),：中位,OS 24.8,个月,FOLFIRI/FOLFOX4(n=381),：中位,OS 21.1,个月,“BRAF,突变的患者预后较差。,回顾亚型分析结果表明不论,BRAF,突变状态，抗,EGFR,单克隆抗体联合化疗一线治疗均可能获益。,”,个体化治疗的定义与优势,结直肠癌领域内的个体化治疗,爱必妥个体化治疗的优势,CRYSTAL OPUS,0,10,20,30,40,50,60,70,57.3,34,39.7,57.3,P,0.0001,P,=0.0027,有效率,(%),FOLFIRI,FOLFOX,爱必妥,+FOLFIRI,爱必妥,+FOLFOX,CRYSTAL OPUS,P,=0.0038,P,=0.064,39,36,47,46,0,10,20,30,40,50,60,KRAS,检测,野生型,突变型,通过,KRAS,检测优化结直肠癌患者的治疗,FOLFIRI,FOLFOX,爱必妥,+FOLFIRI,爱必妥,+FOLFOX,有效率,(%),筛选出占总人群,60%,的患者，可以获得最佳的治疗效果,治疗未经选择的患者群,（,100%,患者,）,会降低临床,疗效,并带来部分不必要的毒副反应,Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281,；,Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428,个性化治疗明显优于“一刀切”的治疗措施,通过,KRAS,检测进行个体化治疗,更多患者获益,*,CRYSTAL,*AVF2107g,10,000,名,mCRC,患者,接受一线治疗,（未经,KRAS,基因筛选的患者）,*,未进行,KRAS,检测,4500,名患者有效,10,000,名,mCRC,患者,接受一线治疗,（个体化治疗）,*,进行,KRAS,检测,*伊立替康为基础化疗,+,爱必妥,;ORR,：,57%,5220,名患者有效,60%KRAS,野生型,40%KRAS,突变型,3420,名患者有效,1800,名患者有效,*,*,伊立替康为基础化疗,+,贝伐单抗,；,ORR,：,45%,*,*,伊立替康为基础化疗,+,贝伐单抗,；,ORR,：,45%,*伊立替康为基础化疗,+,爱必妥,;ORR,：,47%(ITT),100%,接受爱必妥治疗,100%,贝伐单抗治疗,4700,名患者有效,+720,名获益,+520,名获益,10,000,名,mCRC,患者,接受一线治疗,联合以伊立替康为基础的化疗方案,Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-42;,Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281,*,OPUS,*,NO16966,通过,KRAS,检测进行个体化治疗,更多患者获益,联合以奥沙利铂为基础的化疗方案,4940,名患者有效,1520,名患者有效,*,*,奥沙利铂为基础化疗,+,贝伐单抗,;ORR:38%,3800,名患者有效,10,000,名,mCRC,患者,接受一线治疗,*奥沙利铂为基础化疗,+,爱必妥,;ORR:57%,60%KRAS,野生型,40%KRAS,突变型,3420,名患者有效,*,*,奥沙利铂为基础化疗,+,贝伐单抗,;ORR:38%,*,奥沙利铂为基础化疗,+,爱必妥,;ORR:46%(ITT),100%,爱必妥治疗,100%,贝伐单抗治疗,4600,名患者有效,+1140,名获益,+340,名获益,10,000,名,mCRC,患者,接受一线治疗,10,000,名,mCRC,患者,接受一线治疗,（未经,KRAS,基因筛选的患者）,*,未进行,KRAS,检测,（个体化治疗）,*,进行,KRAS,检测,Booth C.J Clin Oncol.2008;26(28):4693-4,；,Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428,2010 ESMO,指南通过,KRAS,检测实现结直肠癌个体化治疗,患者是否需要或耐受强力治疗？,是,85%,否,15%,KRAS,检测,5FU/,卡培他滨,+,贝伐单抗,未知,野生型,突变型,化疗,+,贝伐单抗,化疗,+,爱必妥,化疗,+,贝伐单抗,化疗,+,贝伐单抗,Van Cutsem et al.Annals of Oncology 21(Supplement 5):2010,多项试验显示：,爱必妥联合标准化疗能够带来更高的有效率,Response rate(%),0,10,20,30,40,50,60,70,FOLFIRI(n=350),FOLFOX(n=97),ERBITUX+FOLFIRI(n=316),ERBITUX+,FOLFOX,(,n=82),57,34,40,57,p0.001,p=0.0027,CRYSTAL,1,(KRAS wt),OPUS,2,(KRAS wt),CELIM,4,(KRAS wt),POCHER,5,p=0.049,57,64,XELOX,or OxMdG,(n=367),ERBITUX+,XELOX,or OxMdG,(n=362),COIN,3,(KRAS wt),70,79,ERBITUX,+FOLFOX6/FOLFIRI,(n=67),ERBITUX+chrono-IFLO(n=43),ERBITUX+FOLFIRINOX(n=42),83.3,80,ERBIRINOX,6,(KRAS wt)