性腺发育和性别决定(1)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十七章 性腺发育和性别决定,髓质发达，,PGCs,分化为生精干细胞，性索中空生精小管,皮质发达，,PGCsoogonia,皮质部的性索细胞及间质细胞分化为颗粒细胞位于生殖细胞外,Sry,TDF,皮质部,PGC,萎缩,原始性腺（未分化性腺）：,原生殖细胞,+,生殖生殖嵴（,genital ridge,）体细胞,第一节 哺乳动物的性腺发育,未分化性腺与生殖管道的发生,背主动脉,中肾小管,中肾管,中肾旁管,初级性索,背系膜,后肠,生殖腺嵴,中肾嵴,尿生殖窦,头端,上段,中段,下段,性腺及其管道的发育,：,性腺及其管道的发育：,M,llerian,输卵管,+,子宫,Wolffian,输精管,公元前,335,年，,Aristotle,指出性别决定于热，当母亲子宫的冷超过父亲的精热时子代发育为,female,，,female,是发育不健全的,men,。,1600s/1700s,，,已认识到,female,可以产生能够传递亲本性状的卵子。,19,世纪末之前，,人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。,20,世纪初，,Mendel,定律重新发现(1900)、,McClung,发现性染色体(1902)、,Stevens,和,Wilson,在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系(,male=XY or XO while female=XX)(1905),，,从而认识到遗传物质在性别决定中起重要作用。,一、性别表现型的决定,第二节 性别决定,(,一,),、哺乳动物的性别决定,初级性别决定,Primary sex determination:,指生殖腺发育为精巢或卵巢的选择。胚胎生殖腺,(gonad),的发育命运决定于其染色体组成，,Y,染色体的存在使生殖腺的体细胞发育为,testis,而非,ovary,。,e.g.,基因型为,XXY,的,Kline felter,综合症（,先天性睾丸发育不全综合征,）患者的表型为,male,，,但不具生殖力；基因型为,XO,的,Turner,综合症患者为不能产卵的,female,（纤维性生殖腺）。,精巢决定基因为,Y,染色体上的,SRY,(sex-determining region of the Y chromosome),SRY,是通过分析,XX,的,men,和,XY,的,women,的,DNA,而发现的(1990)。它是一种编码223,aa,的转录因子，含有,HMG DNA,结合区。,小鼠,sry,基因也存在于,Y,染色体上，在未分化的生殖腺和正在分化为精巢的生殖腺中表达。转,sry,基因的,XX,小鼠可长出精巢和雄性特征，但不能产生正常的精子。,sry,对精巢发育影响的实验证据,XY XX,Sry,的,直,接作用模型：,Sry,直接,诱导,雄性生殖嵴特异性基因的表达。,Sry,的间接作用模型：,Sry,诱导生殖嵴细胞合成某种因子,中肾细胞进入生殖嵴,诱导生殖嵴表皮细胞转变为精巢支持细胞、并表达雄性特异性基因,表达,sry,的体细胞 支持细胞；,支持细胞诱导,PGCs,精原细胞,.,精子；,支持细胞分泌抗,M,llerian,激素,M,llerian,管退化；,支持细胞参与诱导其它体细胞 间质细胞（,Levdig,cells,，分泌雄激素）,Sry,对性腺发育的影响,与精巢命运决定有关的常染色体基因,Sox9,：,为含,HMG,（,high mobility group,）,DNA,结合区的转录因子。含一个额外的,SOX9,的,XX human,将发育为,male;,而75%的、只含一个有功能的,SOX9,的,XY humans,发育为,female,或两性人。,小鼠的,Sox9,只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比,Sry,约晚。,Sox9,蛋白可与,Amh,（抗缪勒氏管激素基因）,的启动子结合，促进,Amh,的表达。,SF1(steroidogenic factor 1),：,为含,HMG DNA,结合区的转录因子。,Sf1,在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在,XY,小鼠的正在发育的精巢中。,SF1,在精巢支持细胞中通过协助,Sox9,而增强,AMH,基因的表达,;,而在精巢的间质细胞中，它可激活睾酮合成酶基因。,Sox,和,SF1,对,Amh,基因表达的作用,DAX1,：,它编码细胞核激素受体，,是,X,染色体上的潜在的卵巢决定基因,。1980年首次发现于,XY,姊妹中，1994年克隆出基因，其性别逆转是由于2个拷贝的,DAX1,可以抑制,SRY,的作用。,小鼠,Dax1,在生殖嵴细胞中表达，它可能是拮抗,Sry,的活性而下调,sf1,的表达。,与,卵巢,命运决定有关的,X,染色体基因,不育,WNT4,：,是常染色体上潜在的卵巢决定基因,。小鼠,Wnt 4,在分化前的,XX,和,XY,生殖嵴中都表达，其后只在,XX,生殖腺中表达。,在,Wnt4,-/-,XX,小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达,Amh,和睾丸酮等睾丸特异性标记。,Sry,的作用可能是抑制生殖嵴中,Wnt4,的表达和促进,Sf1,的表达。,2.secondary sex determination:,指精巢或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响性器官的发育。,在出现精巢的胚胎中,，中肾旁管,(Mullerian duct),退化，而中肾管(,Wolffian duct),分化为输精管、附睾、精囊。,在出现卵巢的胚胎中,，中肾管退化，中肾旁管分化为输卵管、子宫等。,抗中肾旁管激素,(anti-M,llerian duct hormone,AMH),：,由精巢支持细胞分泌的560,aa,糖蛋白，其作用可能是诱导中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。,cultured in the presence of fetal testis or sertoli cells.,M,llerian duct,Wolffian duct,M,llerian duct,Wolffian duct,睾酮,(testosterone),：,由精巢间质细胞合成，其作,用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。,二氢睾酮,(dihydrotestosterone),：,由睾酮转变而,成，其作用是控制,雄性,外生殖器官的形成。缺少5,-,酮,类固醇还原酶,2,的,XY,个体的外形像,female.,雌激素,(estrogen),：,在,female,胚胎中，雌激素由卵巢合成,，它诱导,M,llerian duct,分化为雌性器官。,在,male,胚胎中，雌激素由肾上腺合成,，它使中肾旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助于增加精子的寿命和数量。,哺乳动物性特征的发育机制,LHX9,雌激素,睾丸激素,抗缪氏管因子,参与斑马鱼性别决定和分化相关基因相互作用的基本模式,(,二,),、果蝇的性别决定,果蝇的性别决定于,X,染色体的数量,:,X,染色体上的性别决定因子作为分子成分,(numerator,elements),，,而常染色体上的性别决定因,子作为,分母,成分,(,denominator,elements),。即,X,：,A,0.5时，个体将发育为雄性。,XX,雌性；,XY,雄性,higher,x,染色体上,sis-a,，,-b,作为计数器成分激活,sxl,基因的转录；在,sxl,基因的控制下，,msl,基因位点调节雄性,x,染色体的剂量补偿转录,控制果蝇雌性的关键基因是,sex lethal(sxl),不同的拼接,lower,high,da,dpn,仅保持,2h,多,SXL,两个功能：,结合到自身的前,RNA,保持雌性通路；作用于性别转换基因,transformer,计数器转录因子亚单位,抑制因子亚单位,自动拼接、转录,早期启动子,DNA,前,RNA,主要的转录,控制果蝇雌性的关键基因是,sex lethal,Transformer:,果蝇性别决定的中间基因（性别转换基因），可选择性的拼接于雌性或雄性,Doublesex,（双性基因）,:,缺失该基因的胚胎的生殖原基(雌雄相同)发育产生雌雄相间的生殖结构；雌性和雄性特异性,dbx,促进特异性性别基因的,表达,。,Sxl,基因通过控制性别转换基因转录本的加工调节体细胞的性别决定,SXL,影响,U2AF,在,3,拼接位点的结合，从而产生,TRA1,蛋白,TRA1,与,TRA2,的协作确定雌性表型,拼接因子,果蝇,3,个主要性别决定基因中性别特异的,RNA,拼接模式,exon,终止密码子,无效拼接区,(,三,),、线虫的性别决定,0.2%,雄性后代,雌雄同体,两种性别,自体受精,阴门,雄体可与雌雄同体者交配，与雌雄同体者产生的精子竞争。由交配产生的性别比率约,50%,雄性后代,线虫的性别也决定于,X,染色体与常染色体,的,比,率,该比例信号的接受者为,Xol-1(XO lethal),(核蛋白)(分泌蛋白)(跨膜蛋白)(转录因子),XX,雌雄同体；,XO,雄性,体细胞性别决定机制,线虫性别决定因子的作用机制,(,四,),、环境因素对性别发育的影响,爬行动物的性别受温度的影响,蜥蜴,龟,卵孵化温度,大多数龟、所有鳄鱼的性别均为受精后的环境决定；恐龙,螠,Bonellia viridis,的性别取决于幼虫的栖息地,鼻具有两个功能：,刮食食物并送入消化道中；降落于其上的幼虫将被送入嘴中，该幼虫最终在子宫中分化为雄螠,落于石头表面的幼虫将发育为雌螠,鼻,拖鞋样蜗牛的性别依赖于位置,在蜗牛个体堆积的丘墩中，年幼的总是雄性且位于墩尖处，伴随着时间的推移，其雄性生殖系统退化，进入不稳定期。以后根据位置成为雌性（或雄性）,当与雌性接触，该个体成为雄性，反之,