第二十一章钙拮抗药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,离子,通,通道,概,概论,及钙,通,通道,阻,阻滞,药,药,大理,学,学院,药,药,理,理学,教,教研,室,室,刘,刘,晓,晓波,第一,节,节,离,离,子,子通,道,道概,论,论TheIntroductionofIonChannels,一、Classification:,1.Accordingtothechannelsactivation,：,：,电压,门,门控,通,通道,化学,门,门控,通,通道,2.Accordingtotheionselectivepermeability,：,：,钠通,道,道、,钙,钙通,道,道、,钾,钾通,道,道、,氯,氯通,道,道,1）,钙,钙通,道,道calciumchannels,细,细胞,膜,膜中,蛋,蛋白,质,质小,孔,孔，Ca,2+,及Ba,2+,能通,透,透进,入,入细,胞,胞内,。,。,细胞,内,内,Ca,2+,Ba,2+,电压,门,门控,性,性（Voltage-gated）,钙,钙通,道,道:,现知,有,有L,、,、T,、,、N,、,、P,、,、Q,、,、R,等,等,亚,亚型,。,。,L型(Long-lasting):,开,开,放,放时,间,间1020ms,，,，,表现为持,续,续长时钙,内,内流。,T型（Transient,）,）:开,放,放时间短,暂,暂。,N型（Neuronal）:见于,神,神经元中,，,，调节神,经递质释,放,放。,P型（Pukinje）：,最,最初在哺,乳,乳动物小,脑,脑浦,肯野细胞,中,中发现。,(2),受,受体门控,性,性(Ligand-gated),钙,钙通道,或receptor-operated Ca,2+,channels,特征 Characteristics：,1、电压,依,依赖性,2、激活,速,速度缓慢,（,（20-30ms,）,）,3、对离,子,子选择性,低,低,2）钠通,道,道（sodiumchannels）,3）钾通,道,道（potassiumchannels,）,）,4）氯通,道,道（chloride channels）,第二节,作,作用于,离,离子通道,的,的药物Drugs ofactingIonChannels,1、钠通,道,道阻滞药(Sodiumchannelblockers)：,局麻药(Local Anesthetics),抗癫痫药(Antiepileptic Drugs),I类抗心,律,律失常药(AntiarrhythmicDrugs),2、钾通,道,道调控剂(Potassiumchannelmodulators),1)钾通,道,道阻滞药,（,（Potassium Channel Blockers,PCBs）,蜂毒、蛇,毒,毒、蝎毒,等,等,磺酰脲类,降,降糖药，,如,如格列本,脲,脲，D,860,等,新类抗,心,心律失常,药,药，如索,他,他洛尔。,2）,钾通道开,放,放药,（,Potassium Channel Openers,PCOs）,抗高血压,药,药：,吡那地尔,（,（,pinacidil）,米诺地尔,（,（,minoxidil）,抗心绞痛,药,药：,尼可地尔,（,（nicorandil,）,）,治疗心衰,药,药：,尼可地尔,（,（,nicorandil）,抗哮喘、,镇,镇咳：,克罗卡林,（,（,cromakalim）,第三节,钙,钙通道,阻,阻滞药(calciumantagonists),一、钙离,子,子,一）选择,性,性钙拮抗,药,药,I,a,类（二氢,吡,吡啶类）nifedipine,nicardipine,I,b,类（地尔,硫,硫卓类）diltiazem,I,c,类（苯烷,胺,胺类）verapamil,gallopamil,II类：,米,米贝地尔,、,、苯妥因,二、钙拮,抗,抗药的分,类,类,二）非选,择,择性钙拮,抗,抗药,flunarizine,prenylamine,一）对心,肌,肌的作用,三、钙拮,抗,抗药的作,用,用*,1.负,性,性肌力作,用,用,收缩性减,弱,弱;血管,扩,扩张，后,负,负,心肌耗氧,下,下降（对CHF有,利,利）。,血,血管,扩,扩张可反,射,射性兴奋,交,交感神经,，,，加重心,脏,脏的负担,（,（不利；nifedipine),降低窦房,结,结和房室,结,结等慢反,应,应细胞的0相上升,速,速率、4,相,相缓慢除,极,极 窦房结的,自,自律性,；心率,；房室结,的,的传导速,度,度,，不应,期,期延长,，,，消除,折,折返。,2.,负,负性频,率,率和负,性,性传导,3.,对,对缺血,心,心肌的,保,保护作,用,用、逆,转,转心肌,肥,肥厚,1)负,性,性肌力,、,、频率,：,：心,肌,肌耗0,2,；,血,血管扩,张,张后,负,负荷,耗0,2,。,2)减,少,少细胞,内,内钙量,（,（细胞,内,内Ca,2+,积蓄,钙,钙超负,荷,荷引,起,起细胞,坏,坏死）,避,免,免细胞,坏,坏死。,3)抗,氧,氧化作,用,用,二）对,平,平滑肌,的,的作用,1.血,管,管平滑,肌,肌阻止,钙,钙内流,，,，使血,管,管扩张,；,；,冠脉最,敏,敏感，,也,也能扩,张,张脑血,管,管,Ca,2+,内流,细,细胞内,Ca,2+,钙调蛋,白,白肌,凝蛋白,轻,轻链激,酶,酶（,MLCK,）激活,肌凝,蛋,蛋,白的轻,链,链磷酸,化,化（,MLCP,）平,滑,滑肌收,缩,缩,Ca,2+,内流,：,：小,A,舒张扩,冠,冠脉血,管,管冠,脉,脉,流量,、,、侧枝,循,循环,；,；扩,脑,脑血管,增加,脑,脑,血流量,2.其他平,滑,滑肌较大,剂,剂量松弛胃,肠,肠、子宫、,输,输尿管等平,滑,滑肌；抑制,组,组胺的释放,、,、LTD,4,的合成、减,少,少支气管粘,液,液的分泌。,1.降低,细,细胞钙量,三）抗动脉,粥,粥样硬化,2.抑制c-fos,的,的表达及血,管,管平滑肌细,胞,胞的,迁移和增殖,；,；抑制ECM的基因表,达,达,和ECM的,合,合成，增加,血,血管壁的顺,应,应性,3.降低,胆,胆固醇,4.抑制,脂,脂质过氧化,，,，保护血管,内,内皮,四）对红细,胞,胞和血小板,的,的影响,1.降低,红,红细胞内的,钙,钙量，增加,红,红细胞变,形能力，降,低,低血液粘滞,度,度，改善血,液,液,流动学，降,低,低循环阻力,，,，并改善组,织,织,血液的供应,五）增加肾,血,血流量,2.抑制,血,血小板的聚,集,集,四、用途*,一）心血管,系,系统疾病1.心绞,痛,痛,变异型心绞,痛,痛：有良好,效,效果，为首,选,选,劳累型：扩,冠,冠、心率,、,、BP、,心,心力,a.减慢4,相,相期自动除,极,极化速率,自,自律性降,低,b.延长房,室,室结不应期,，,，传导,取,取消折,返，可使由,折,折返引发的,室,室上性心动,过,过速,80%以上,转,转为窦性节,律,律,c.房颤:iv.,使,使心室率,2.心律失,常,常:维拉帕,米,米、Diltiazem 用于室,上,上性心动过,速,速,3.高血,压,压,硝苯地平：,外,外周阻力30-40,维拉帕米、Diltiazem：,可,可用于轻、,中,中度高血压,使心、,脑,脑、肾血流,量,量、对老,年,年人疗效好,！,！,4.,心,心肌,梗,梗塞,减少,钙,钙超,负,负荷,改善,心,心肌,缺,缺血,缩小,梗,梗塞,范,范围,5.,肥,肥,厚,厚性,心,心肌,病,病,逆转,左,左室,肥,肥厚,使,左,左室,充,充盈,改,改善,、,、冠,脉,脉,储备,、,左,左室,收,收缩,功,功能,改,改善,、,、室,性,性心,律,律失,常发,生,生率,减,减少75,以,上,上,二）,脑,脑血,管,管疾,病,病,尼,尼莫,地,地平,、,、氟,桂,桂嗪,显,显著,舒,舒张,脑,脑血,管,管，,血,血流,量,量,可,治,治疗,短,短暂,性,性脑,缺,缺血,发,发作,、,、预,防,防偏,头,头痛,6.,慢,慢,性,性心,功,功能,不,不全,三）,其,其它:雷,诺,诺病,等,等,五、,常,常用,钙,钙拮,抗,抗药,不良,反,反应,：,：低,血,血压,、,、头,痛,痛、,偶,偶见,心,心肌,缺,缺血,加,加重,Ninfedipin,作,作,用,用,与,与,用,用,途,途1.,舒,舒,张,张,血,血,管,管,；,；,心,心,绞,绞,痛,痛,、,、,严,严,重,重,高,高,血,血,压,压,及,及,高,高,血,血,压,压,危,危,象,象,、,、,肺,肺,动,动,脉,脉,高,高,压,压,症,症,、,、,外,外,周,周,血,血,管,管,痉,痉,挛,挛,性,性,疾,疾,病,病,（,（,雷,雷,诺,诺,病,病,）,）2.,心,心,脏,脏3.,抑,抑,制,制,血,血,小,小,板,板,聚,聚,集,集,和,和,血,血,管,管,平,平,滑,滑,肌,肌,增,增,生,生,氨,氯,氯,地,地,平,平,（,（amlodipine,）,）,（,（,长,长,效,效,）,）,1.,起,起,效,效,慢,慢,，,，,口,口,服,服,吸,吸,收,收,好,好,，,，,生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,高,高,2.,促,促,进,进NO,的,的,生,生,成,成,3.,防,防,止,止,或,或,逆,逆,转,转,心,心,肌,肌,肥,肥,厚,厚,4.,治,治,疗,疗,高,高,血,血,压,压,、,、,心,心,绞,绞,痛,痛,尼,莫,莫,地,地,平,平,（,（nimodipine,）,）,1.,亲,亲,脂,脂,性,性,大,大,，,，,扩,扩,脑,脑,血,血,管,管,作,作,用,用,强,强,脑,脑,血,血,流,流,量,、,、,改,改,善,善,脑,脑,循,循,环,环,、,、,保,保,护,护,脑,脑,细,细,胞,胞,2.,对,对,蛛,蛛,网,网,膜,膜,下,下,腔,腔,出,出,血,血,的,的,急,急,性,性,缺,缺,血,血,性,性,中,中,风,风,可,可,缓,缓,解,解,脑,脑,血,血,管,管,痉,痉,挛,挛,减,减,少,少,神,神,经,经,症,症,状,状,及,及,病,病,死,死,率,率,。,。,用,用,于,于,脑,脑,血,血,管,管,疾,疾,病,病,同,类,类,药,药,有,有,：,：,尼,群,群,地,地,平,平,、,、,尼,尼,索,索,地,地,平,平,、,、,尼,尼,卡,卡,地,地,平,平,、,、,尼,尼,莫,莫,地,地,平,平,、,、,菲,菲,洛,洛,地,地,平,平,、,、,依,依,拉,拉,地,地,平,平,、,、,尼,尼,鲁,鲁,地,地,平,平,Verapamil,作,用,用,：,：1,、,、,抑,抑,制,制,心,心,脏,脏,：,：,负,负,性,性,肌,肌,力,力,、,、,负,负,性,性,传,传,导,导,、,、,负,负,性,性,频,频,率,率2,、,、,舒,舒,张,张,血,血,管,管3,、,、,抑,抑,制,制,其,其,他,他,平,平,滑,滑,肌,肌,的,的,收,收,缩,缩,用,用,途,途,：,：,阵,阵,发,发,性,性,室,室,上,上,性,性,心,心,动,动,过,过,速,速,、,、,心,心,绞,绞,痛,痛,、,、,高,高,血,血,压,压,、,、,肥,肥,厚,厚,性,性,心,心,肌,肌,病,病,等,等,代,代,谢,谢,：,：通过CYP3A4,代,代谢,。,。维拉,帕,帕米是,肝CYP 3A4,的,的强抑,制,制剂，,老,老人及,严,严,重肝病,者,者排泄,减,减慢，,用,用量应,酌,酌减,Diltiazem,药理作,用,用：,1.负,性,性肌力,2.,负,负性频,率,率：较,强,强,3.,扩,扩张冠,脉,脉和侧,枝,枝循环,、冠,脉,脉流量,4.,扩,扩张外,周,周血管,5.,改,改善心,肌,肌代谢,，,，保护,线,线粒体,功,功能,应用：,.,变异型,、,、劳力,型,型心绞,痛,痛有效,.,阵,阵发性,室,室上性,心,心动过,速,速,.,抗,抗高血,压,压、肥,厚,厚性心,肌,肌病,不良反,应,应,:,房室传,导,导阻滞,、