丙肝的病原学和流行病学及丙肝的诊断

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,丙肝的病原学和流行病学,及丙肝的诊断,北京地坛医院 成军教授,病 原 学,HCV,的特,性,黄,病毒科,1,有包膜,2,单,股正链,RNA(9.6 kb),1,3,3000,氨基酸,组成的多聚蛋白,3,RNA,聚合酶,缺乏校正功能,4,准种,4,T,:,2.7,小时,2,每,日复制量：,10,兆,(10,12,),病毒,颗粒,2,1.Purcell RH.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997.2.Neumann AU et al.,Science,.1998;282:103-107.3.Rosenberg S.,J Mol Biol,.2001;313:451-464.4.Lauer GM,Walker BD.,N Engl J Med.,2001;345:41-52.,HCV,电镜照片,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA,复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al.,Semin Liver Dis,.1999;19(suppl 1):103-112,.,HCV,生活,周期,HCV,基因组含有一个开放读框（,ORF,），编码,10,余种结构和非结构（,NS,）蛋白,NS3,和,NS5B,均为,HCV,复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位,NS3,蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋酶,/,三磷酸核苷酶活性；,NS5B,蛋白是,RNA,依赖的,RNA,聚合酶,HCV,基因组结构特点,中国丙肝防治指南,对一般化学消毒剂敏感,100 5,分钟或,60 10,小时,高压蒸气、甲醛熏蒸等,病毒灭活方法,中国丙肝防治指南,流 行 病 学,全球丙型肝炎的流行病学,丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。,WHO,统计表明：全球,HCV,的感染率约为,3,，估计约,1.7,亿人感染了,HCV,，每年新发病例约,3.5,万例。,中国丙肝防治指南,WHO.Wkly Epidemiol Rec.2000;75:18-19,.,丙肝,病毒感染,全球,流行概况,我国是丙型肝炎的高发区，抗,-,HCV,阳性率为,3.2%,，近年来有上升趋势,抗,-HCV,阳性率（）,国内流行病学调查,中国丙肝防治指南,抗,-,HCV,阳性率随年龄增长而逐渐上升，由,1,岁组的,2.0%,至,50,59,岁组的,3.9%,，无明显性别差异,（,1,）,。,HCV 1b,和,2,a,基因型较为常见，其中以,1,b,型为主；,6,型主要见于香港、澳门和南方边境省份,（,1,）,。,近年，我国丙肝发病数有明显的上升,（,2,）,我国丙型肝炎的流行病学特点,1.,中国丙肝防治指南,2.,疾病监测,.2005.20,（,12,）：,619,2003,年,2005,年截至,11,月,2004,年,21145,例,37748,例,52057,例,丙肝的主要传播途径,血液传播方式,性传播方式,母婴传播方式,经输血和血制品传播,与,HCV,感染者性交或不洁性行为,抗,-HCV,阳性母亲将,HCV,传播给新生儿的危险性为,2%,经破损皮肤和黏膜暴露，,是目前最主要的传播方式,伴有其它性传播疾病者，特别是,HIV,者,若母亲在分娩时,HCV RNA,阳性，则传播的危险性高至,4%,7%,合并,HIV,感染时，传播的危险性增至,20%,HCV,病毒载量高可能增加传播的危险性,中国丙肝防治指南,接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其它无血液暴露的接触一般不传播,HCV,下列途径不会传播,HCV,中国丙肝防治指南,高危人群,经常接触血液或血制品者,血友病患者,静脉药瘾者,血液透析者,骨髓和肾移植者,心外科患者,经常静脉注射患者,同性恋、异性恋及性滥者,丙肝自然史与预后,丙肝自然史,1,3,周,在外周血检测到,HCV RNA,出现临床症状时，仅有,50,70,患者抗,-HCV,阳性,3,个月后,90,患者抗,HCV,阳性,6,个月,未清除者约有,50,85,出现慢性化,20,年,一般人群发生肝硬化的机会为,10,15,30,年后,HCV,相关的,HCC,发生率在感染,30,年后为,1,3,肝硬化和,HCC,是慢性丙型肝炎患者的主要死因，,其中失代偿期肝硬化是最主要死因,合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（,50g/,日以上）、非酒精性脂肪肝等,促进疾病发展,中国丙肝防治指南,感染时间,Adapted from Poynard T et al.J Hepatol.2001;34:730-739,.,HCV,感染时的年龄与发生肝硬化的概率,0,10,20,30,40,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,50,4150,3140,2130,21,感染,持续时间（年）,概率,20 位患者,20%痊愈,HCV,感染的预后,100 位,HCV,急性感染,80 位患者,80%持续感染,24 位患者,30%稳定，慢性，无进展,Adapted from Alter HF,Seeff LB.Semin,Liver Dis,.,2000;20:17-35.,28 位患者,28 位患者,56,位患者接受抗病毒治疗,持续性应答,(50%),肝脏疾病终末期，肝细胞癌，肝脏移植，死亡,治疗失败,(50%),30%呈严重进展,40%有不同程度的进展,32 位患者,24 位患者,病毒,-,载量,-,基因型,-,Quasispecies,宿主,-,性别,-,年龄,-,种族,-,遗传,-,免疫应答,环境,-,酒精,-HBV,-HIV,-,药物,-,脂肪变性,-,铁元素,-NASH,Alberti,J of Hepatology,1999,可能影响丙肝转归的因素,预 防,目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防,预防措施,严格筛选献血员 切断性传播途径 预防母婴传播,通过检测血清抗,-HCV,、,ALT,严格筛选献血员,推行安全注射,戒毒,对有性乱史者应定期检查，加强管理,建议,HCV,感染者在性交时用安全套,对青少年进行正确的性教育,应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间,保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会,中国丙肝防治指南,（,HCV RNA,阳性的孕妇）,主要内容,丙肝的病原学和流行病学,丙肝的诊断,临床诊断,实验室诊断,病理学诊断,丙肝的抗病毒治疗,急性丙肝的诊断,流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的,HCV,暴露史。,临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等，其他可有低热，轻度肝肿大，脾肿大，黄疸。部分患者无明显症状。,实验室检查：,ALT,多呈轻度和中度升高，抗,-HCV,和,HCV RNA,阳性。,有上述,1+2+3,或,2+3,者可诊断,中国丙肝防治指南,慢性丙肝的临床诊断,HCV,感染超过,6,个月。,或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织 病理学检查符合慢性肝炎。,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。,中国丙肝防治指南,慢性丙肝与肝硬化、,HCC,、混合感染和肝移植后复发,慢性丙肝,最严重结果,进行性肝纤维化结果,肝硬化和,HCC,与其他病毒重叠、合并,我国,HCV,、,HBV,混合感染多见,混合感染,肝脏移植后,HCV,感染的复发,与移植时,HCV RNA,水平及移植后免疫抑制程度有关,病程比正常丙肝患者进度快,一旦移植后发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者,中国丙肝防治指南,Hadziyannis SJ.J Eur Acad Dermatol Venereol.1998;10:12-21,.,HCV,感染：,肝外表现,血液,系统,混合,型冷球蛋白血症,再生,障碍性贫血,血小板,减少症,非,霍杰金氏,b,细胞,淋巴瘤,皮肤病,迟发,性皮肤卟啉病,扁平,苔癣,皮肤,坏死性血管炎,肾脏,肾,小球肾炎,肾,病综合症,内分泌,抗,甲状腺微粒体抗体,糖尿病,唾液,唾液腺,炎,眼,角膜,溃疡,葡萄,膜炎,血管,坏死性,血管炎,结节,性多动脉炎,神经,肌肉,肌,无力/肌痛,周围,神经病,关节,炎/关节痛,自身,免疫性疾病,肢端硬皮综合症,实验室诊断,血清生化学检测,ALT,、,AST,水平变化可反映肝细胞损害程度，但与肝组织炎症分度和病情的严重程度不平行；,急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性降低较少；但慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。,中国丙肝防治指南,实验室诊断,血清生化学检测,ALT,水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标。大约,30%,慢性丙型肝炎患者的,ALT,水平正常，且约,40%,慢性丙型肝炎患者的,ALT,水平低于正常值上限,2,倍。,凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展状况的监测指标。但尚无可对肝纤维化进行准确分期的血清学标志。,中国丙肝防治指南,抗,-HCV,抗体检测,酶免疫法（,EIA,）检测抗,-HCV,适用于高危人群筛查，也可用于,HCV,感染者的初筛。,抗,HCV,是否阴转不能作为抗病毒治疗疗效的考核指标,一些透析患者、免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者可出现抗,HCV,假阳性，对于这些患者，,HCV RNA,的检测有助于确诊。,实验室诊断,中国丙肝防治指南,实验室诊断,HCV RNA,检测,在,HCV,急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到,10,5,10,7,拷贝,/,ml,。,在慢性感染者中，,HCV RNA,水平变化范围在,510,4,510,6,拷贝,/,ml,之间，同一患者血液中,HCV RNA,的水平相对稳定。,应注意,HCV RNA,检测中的假阳性和假阴性。,中国丙肝防治指南,HCV RNA,定性检测,对抗,-HCV,阳性的,HCV,持续感染者需要通过,HCV RNA,定性试验确证,HCV RNA,定性检测的特异度在,98%,以上，只要一次病毒定性检测为阳性即可确证,HCV,感染,一次检测阴性不能完全排除,HCV,感染，应重复检查,实验室诊断,中国丙肝防治指南,HCV RNA,定量检测,定量聚合酶链反应（,qPCR,）、分枝,DNA,（,bDNA,）,、实时荧光定量,PCR,法均可检测,HCV RNA,病毒载量。,不同,HCV RNA,定量检测法有两种表示方法：拷贝,/,ml,和,IU/ml,，两者之间进行换算时，应采用不同检测方法的换算公式,(,如罗氏公司,Cobas V2.0,的,IU/ml,与美国国立遗传学研究所的,SuperQuant,的拷贝数,/,ml,换算公式是：,IU/ml,=0.854,拷贝数,/,ml,+0.538),实验室诊断,中国丙肝防治指南,实验室诊断,HCV RNA,定量检测,HCV,病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的,进展并无绝对相关性,但可以作为抗病毒治疗疗效,评估的观察指标,.,中国丙肝防治指南,实验室诊断,HCV,基因分型,HCV RNA,基因分型方法较多，,Simmonds,等,1,6,型分型法使用最为广泛,.,HCV RNA,基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案,.,中国丙肝防治指南,持续性应答,方法,筛选,确诊,疗程,疗效,的评估,的,预测,ALT/ASTX,酶,免疫测定,X (EIA),重组,免疫印迹测定,X(RIBA*),HCV RNA,定性,检测,XX,HCV RNA,定量,检测,XX,HCV,基因,分型,X,CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.,诊断,实验的效用,*不再广泛使用,对,HCV,感染,患者行肝组织活检的意义,临床诊断的确认,评价,纤维化与炎症坏死严重程度,1,2,评价,可能伴随的疾病过程（例：酒精性