细胞通讯和细胞信号转导

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞通讯和细胞信号转导,的分子机制,Molecular Mechanism of Cell Communication,and Signal Transduction,1.,什么是细胞通讯,细胞通讯,(cell communication),是指在多细胞生物的细胞社会中,细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制,并通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动,尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动,使之成为生命的统一整体对多变的外界环境做出综合反应。,2.,细胞通讯的方式与反应,细胞有三种通讯方式：, 通过信号分子, 通过相邻细胞间表面,分子的粘着或连接, 通过细胞与细胞外基,质的粘着,3.,信号传导与信号转导,信号传导（,cell signaling,）,：强调信号的产生、分泌与传送,即信号分子从合成的细胞中释放出来,然后进行传递。,信号转导（,cell transduction,）,：强调信号的接收与接收后信号转换的方式,(,途径,),和结果,包括配体与受体结合、第二信使的产生及其后的级联反应等,即信号的识别、转移与转换。,4.,细胞信号的主要类型,有三种类型的信号分子,：,激素,局部介质（,local mediators,）,神经递质（,neurotransmitters,）,表,1.,某些激素的性质与功能,名称,合成部位,化学特性,主要作用,肾上腺素,肾上腺,酪氨酸衍生物,提高血压、心率、增强代谢,皮质醇,肾上腺,类固醇,在大多数组织中影响蛋白、糖、脂肪的代谢,雌二醇,卵巢,类固醇,诱导和保持雌性副性征,胰高血糖素,胰,细胞,肽,在肝、脂肪细胞刺激葡萄糖合成、糖原断裂、脂断裂,胰岛素,胰,细胞,蛋白质,刺激肝细胞等葡萄糖吸收、蛋白质及脂的合成,睾酮,睾丸,类固醇,诱导和保持雄性副性征,甲状腺素,甲状腺,酪氨酸衍生物,刺激多种类型细胞的代谢,5.,受体与信号的接受,信号分子识别并结合的,受体通常位于细胞质或细,胞内，所以有两类受体：,细胞表面受体,细胞内受体,细胞表面受体,细胞内受体,细胞内受体结构示意图,6.,信号转导与第二信使,两种信号转导途径,G,蛋白偶联方式,结合配体激活受体的酶活性,细胞应答与信号级联放大,1.,细胞应答,细胞对外部信号的应答通常是综合性反应，包括基因表达的变化、酶活性的变化、细胞骨架构型的变化、通透性的变化、,DNA,合成的变化、细胞死亡程序的变化等。这些变化并非都是由一种信号引起的，通常要几种信号结合起来才能产生较复杂的反应，而且通过信号的不同组合产生不同的反应。,多种细胞外信号引起动物细胞的应答,2.,信号级联放大,从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答是一个将信号逐步放大的过程，称为信号的级联放大反应。,组成级联反应的各个成员称为一个级联,(cascade),主要是由磷酸化和去磷酸化的酶组成。信号的级联放大作用对细胞来说至少有两个优越性,:,第一,同一级联中所有具有催化活性的酶受同一分子调控,第二,:,通过级联放大作用,使引起同一级联反应的信号得到最大限度的放大。,第二信使（,second messenger,）,细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使,而将细胞外的信号称为第一信使,(,first messengers,),。,第二信使的产生及作用,第二信使至少有两个基本特性,: ,是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号分子；能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。,第二信使都是小的分子或离子。细胞内有五种最重要的第二信使,:cAMP,、,cGMP,、,1,2-,二酰甘油,(diacylglycerol,DAG),、,1,4,5-,三磷酸肌醇,(inosositol 1,4,5-trisphosphate,IP,3,),、,Ca,2+,等。,细胞内,5,种第二信使的结构,7. G,蛋白偶联受体及信号转导,细胞质膜上最多，也是最重要的信号转导系统是由,G-,蛋白介导的信号转导。这种信号转导系统有两个重要的特点,:,系统由三个部分组成,:7,次跨膜的受体、,G,蛋白和效应物,(,酶,); ,产生第二信使。,G,蛋白，即,GTP,结合蛋白,(GTP binding protein),，又叫鸟苷酸结合调节蛋白，参与细胞的多种生命活动,如细胞通讯、核糖体与内质网的结合、小泡运输、微管组装、蛋白质合成等。,从组成上看,有单体,G,蛋白,(,一条多肽链,),和多亚基,G,蛋白,(,多条多肽链组成,),。,G,蛋白偶联系统中的,G,蛋白是由三个不同亚基组成的异源三体,三个亚基分别是,、,、,总相对分子质量在,100kDa,左右, ,亚基为,36 kDa,左右, ,亚基为,8-11kDa,左右。,、,两亚基通常紧密结合在一起,只有在蛋白变性时才分开,鸟苷结合位点位于,亚基上。此外,亚基还具有,GTPase,的活性结构域和,ADP,核糖化位点。,G,蛋白属外周蛋白,它们在膜的细胞质面通过脂肪酸链锚定在质膜上。,G,蛋白是一个大家族,目前研究得较多的是,Gs (,转导激素对腺苷酸环化酶的活化过程,),、,Gi (,转导激素对腺苷酸环化酶的抑制作用,),另外还有其他的一些三体,G,蛋白。,G,蛋白有多种调节功能,包括,Gs,和,Gi,对腺苷酸环化酶的激活和抑制、对,cGMP,磷酸二酯酶的活性调节、对磷脂酶,C,的调节、对细胞内,Ca,2+,浓度的调节等。 另外还参与门控离子通道的调节。,效应物,G,蛋白,作用,腺苷酸环化酶,Gs,激活酶活性,Gi,抑制酶活性,K,+,离子通道,Gi,打开离子通道,磷脂酶,C,Gp,激活酶活性,cGMP,磷酸二脂酶,Gt,激活酶活性,表,2,某些,G,蛋白的功能,G,蛋白循环（,G protein cycle,）,在,G,蛋白偶联信号转导系统中，,G,蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质膜上。一种是静息状态，即三体状态,;,另一种是活性状态，,G,蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后又恢复到非活性状态的过程称为,G,蛋白循环,(G protein cycle),。,G,蛋白的这种活性转变与三种蛋白相关联,:,GTPase,激活蛋白,(GTPase-activating protein,，,GAPs),鸟苷交换因子,(guanine nucleotide-exchange factors,，,GEFs),鸟苷解离抑制蛋白,(guanine nucleotide-dissociation,inhibitors,，,GDIs),G,蛋白循环,G,蛋白的信号转导作用,在,G,蛋白偶联受体的信号转导中,G,蛋白起重要作用， 它能够将受体接受的信号传递给效应物， 产生第二信使，进行信号转导， 某些,G,蛋白可直接控制离子通道的通透性。一个典型的例子是通过神经递质乙酰胆碱调节心肌收缩。,G,蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的,K,+,离子通道打开,PKA,系统的,信号转导,PKA,系统（,protein kinase A system,，,PKA,）是,G,蛋白偶联系统的一种信号转导途径。信号分子作用于膜受体后，通过,G,蛋白激活腺苷酸环化酶,产生第二信使,cAMP,后,激活蛋白激酶,A,进行信号的放大。故将此途径称为,PKA,信号转导系统。如胰高血糖素和肾上腺素都是很小的水溶性的胺,它们在结构上没有相同之处,并作用于不同的膜受体,但都能通过,G,蛋白激活腺苷酸环化酶,最后通过蛋白激酶,A,进行信号放大。,PKA,系统,G,蛋白偶联系统由三部分组成,:,表面受体、,G,蛋白和效应物,由于这三种复合物都是结合在膜上,故此将它们称为膜结合机器,(membrane-bound machinery),。,配体,受体,效应物,生理效应,肾上腺素,-,肾上腺受体,腺苷酸环化酶,糖原水解,血管紧张素,血管紧张素受体,腺苷酸环化酶,行为敏感好学,光,视紫红质,cGMP,磷酸二酯酶,视觉兴奋,IgE,抗原复合物,肥大细胞,Ig-,受体,磷脂酶,C,分泌,f-Met,肽,趋化受体,磷脂酶,C,趋化性,乙酰胆碱,毒蝇碱受体,K,+,通道,降低起搏活性,表,3.,异质,G,蛋白介导的生理效应,第二信使：,cAMP,腺苷酸环化酶是膜整合蛋白,它的氨基端和羧基端都朝向细胞质。,AC,在膜的细胞质面有两个催化结构域,还有两个膜整合区,每个膜整合区分别有,6,个跨膜的,螺旋。哺乳动物中已发现,6,个腺苷酸环化酶异构体。由于,AC,能够将,ATP,转变成,cAMP,引起细胞的信号应答,故此,AC,是,G,蛋白偶联系统中的效应物。,腺苷酸环化酶催化,ATP,生成,cAMP,很多不同类型的细胞都是通过,cAMP,浓度的变化引起细胞的应答,(,表,5-4),，在无脊椎动物中,cAMP,也可作为第二信使起作用。,组织,激素,应答,肝,肾上腺素和胰高血糖素,糖原水解，葡萄糖合成，糖原合成的抑制,骨骼肌,肾上腺素,糖原分解，糖原合成的抑制,心肌,肾上腺素,加速收缩,脂肪,肾上腺素，,ACTH,，胰高血糖素,三酰甘油降解,肾,加压素（,ADH,）,提高表皮细胞对水的通透性,甲状腺,TSH,甲状腺激素分泌,肾上腺,ACTH,增强糖皮质激素的分泌,骨,甲状旁腺素,甲状旁腺素,卵巢,LH,增强胆固醇激素的分泌,表,4 .,某些通过,cAMP,介导的激素应答实例,G,蛋白偶联受体跨膜信号转导机理,在,G,蛋白偶联系统中，,G,蛋白的作用主要是将信号从受体传递给效应物，它包括了三个主要的激发过程,:,G,蛋白被受体激活,G,蛋白将信号向效应物转移,应答的终结,G,蛋白和,cAMP,在信号转导中的作用,蛋白激酶,A,与底物磷酸化,蛋白激酶,A (protein kinase A,，,PKA),：,又称依赖于,cAMP,的蛋白激酶,A (cyclic-AMP dependent protein kinase A),，是一种结构最简单、生化特性最清楚的蛋白激酶。,PKA,全酶分子是由四个亚基组成的四聚体,其中两个是调节亚基,(regulatory subunit,简称,R,亚基,),，另两个是催化亚基,(catalytic subunit,简称,C,亚基,),。,R,亚基的相对分子质量为,49,55kDa, C,亚基的相对分子质量为,40kDa,总相对分子质量约为,180kDa,；全酶没有活性。在大多数哺乳类细胞中,至少有两类蛋白激酶,A,一类存在于胞质溶胶,另一类结合在质膜、核膜和微管上。,激酶是激发底物磷酸化的酶,所以蛋白激酶,A,的功能是将,ATP,上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化,被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。,一般认为,真核细胞内几乎所有的,cAMP,的作用都是通过活化,PKA,从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。,cAMP,与,PKA,的调节亚基结合，使,PKA,的调节亚基与催化亚基分开，被激活的催化亚基可使底物磷酸化。,cAMP,激活蛋白激酶,A,蛋白激酶,A,的细胞质功能和细胞核功能,cAMP,与蛋白激酶对细胞活性的影响,PKA,既可直接修饰细胞质中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用，也可以进入细胞核作用于基因表达的调控蛋白,启动基因的表达。,蛋白激酶,A,的细胞质功能,:,糖原分解：,在脊椎动物中,糖原的分解受一些激素的控制,如肾上腺素和胰高血糖素中的任何一种激素同细胞膜受体结合,都会激活磷酸化酶,使糖原分解成,1-,磷酸葡萄糖,然后进一步分解为,6-,磷酸葡萄糖、葡萄糖后进入血液 。,蛋白激酶,A,的细胞核功能,:,调节基因表达：,被,cAMP,激活的,PKA,大多数在胞质溶胶中激活一些细胞质靶蛋白,也有少数被激活的,PKA,可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白,其中多数是被称为,CREB(cAMP response element binding,cAMP,效应元件结合因子,),的转录因子。,cAMP,信号终止,1.,通过,cAMP,磷酸二酯酶,(cAMP phosphodiesterase,PDE),将,cAMP,的环破坏,形成,5,-AMP,。,2.,通过抑制型的信号作用于,Ri,然后通过,Gi,起作用。,Gi,蛋白被激活后，,GTP,同,Gi,蛋白的,亚基结合，,Gi,的,亚基与,Gi,复合物分离，并在细胞膜的胞质面进行扩散；当,Gi,的,亚基与腺苷酸环化酶结合后则抑制其活性；而,Gi,复合物则可同激活型的,Gs,作用，阻止它去激活腺苷酸环化酶。,cAMP,磷酸二酯酶催化,cAMP,生成,5-AMP,PKC,系统的,信号转导,由于该系统中的第二信使是磷脂肌醇,故此这一系统又称为磷脂肌醇信号途径,(phosphatidylinositol signal pathway),。,在这一信号转导途径中,膜受体与其相应的第一信使分子结合后，激活膜上的,Gq,蛋白,(,一种,G,蛋白,),然后由,Gq,蛋白激活磷酸脂酶,C,(phospholipase C, PLC),将膜上的脂酰肌醇,4,5-,二磷酸,(phosphatidylinositol biphosphate, PIP,2,),分解为两个细胞内的第二信使：二酰甘油,( diacylglycerol, DAG),和,1,4,5-,三磷酸肌醇,(IP,3,),。,IP,3,动员细胞内钙库释放,Ca,2+,到细胞质中与钙调蛋白结合，随后参与一系列的反应；而,DAG,在,Ca,2+,的协同下激活蛋白激酶,C,，然后通过蛋白激酶,C,引起级联反应，进行细胞的应答,故此将该系统称为,PKC,系统,或称为,IP,3,、,DAG,、,Ca,2+,信号通路。,系统组成与信号分子,系统组成：,由三个成员组成,:,受体、,G,蛋白和效应物。,Gq,蛋白也是异源三体,其,亚基上具有,GTP/GDP,结合位点,作用方式与,cAMP,系统中的,G,蛋白完全相同。该系统的效应物是磷酸肌醇特异的磷脂酶,C-(phosphatidylinositol-specific phospholipase C-, PI-PLC),此处的,表示一种异构体。,信号分子：,与该系统受体结合的信号分子有各种激素、神经递质和一些,局部介质。,信号分子,靶细胞,反应,肾上腺素,肝细胞（,1,受体）,糖原裂解,加压素,肝细胞,糖原裂解,PDGF,成纤维细胞,细胞增殖,乙酰胆碱,平滑肌（毒蝇碱性受体）,收缩,凝血酶,血小板,凝结,表,5.,某些激活磷脂酶,C,的信号分子,第二信使的产生,该途径有三个第二信使,:IP,3,、,DAG,、,Ca,2+,。产生过程包括磷脂酶,C,的激活、,IP,3,/DAG,的生成、,Ca,2+,的释放。,磷脂酶,C-,的激活,：磷脂酶,C-,相当于,cAMP,系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受,Gq,蛋白调节。当信号分子识别并同受体结合后，激活,Gq,蛋白的亚基。激活的,Gq-,亚基通过扩散与磷脂酶,C-,接触，并将磷脂酶,C-,激活。,第二信使,IP,3,/DAG,的生成,：被激活的磷脂酶,C-,水解质膜上的,4,，,5-,二磷酸磷脂酰肌醇,(PIP2),， 产生三磷酸肌醇,(inositol 1,，,4,，,5-triphosphate,，,IP,3,),和二酰甘油,(diacylglycerol,，,DAG) (,图,5-36),。,IP,3,启动第二信使,Ca,2+,的释放,由,PIP2,水解后产生的,IP,3,是水溶性的小分子， 它可以离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。,IP,3,同内质网膜上专一的,IP,3,受体,(IP,3,receptor),结合， 使,IP,3,-,门控,Ca,2+,通道打开， 使,Ca,2+,从内质网中释放出来。,蛋白激酶,C,的激活,蛋白激酶,C,的激活涉及一系列复杂的反应过程，是三种第二信使,共同作用的结果。,蛋白激酶,C,的激活过程及将要引起的应答,蛋白激酶,C,的作用,蛋白激酶,C,是一种细胞质酶,在未受刺激的细胞中,PKC,主要分布在细胞质中,呈非活性构象。一旦有第二信使的存在,PKC,将成为膜结合的酶，它能激活细胞质中的酶,参与生化反应的调控,同时也能作用于细胞核中的转录因子,参与基因表达的调控,是一种多功能的酶。,对糖代谢的控制：,在肝细胞中,蛋白激酶,C,与蛋白激酶,A,协作磷酸化糖原合成酶，抑制葡萄糖聚合酶,(glucose-polymerizing enzyme),的活性,促进糖原代谢。,对细胞分化的控制：,肌细胞生成素是一种转录因子，在肌细胞分化中起关键作用。在成肌细胞,(myoblast),中， 蛋白激酶,C,可使肌细胞生成素磷酸化，抑制了肌细胞生成素与,DNA,结合的能力，因而阻止了细胞分化为肌纤维。,参与基因表达调控：,蛋白激酶,C,至少可通过两种途径参与基因表达的控制。,蛋白激酶,C,激活特定基因转录的两种途径,第二信使,Ca,2+,的作用,由,IP,3,动员释放到细胞内的,Ca,2+,除了参与蛋白激酶,C,的激活以外，在细胞的生命活动中还有许多重要作用，包括细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、突触传递、代谢以及细胞运动。,细胞中,Ca,2+,浓度及其控制,：细胞质膜中的,Ca,2+,通道和内质网膜中的,IP,3,及,ryanodine,受体,Ca,2+,通道的打开可使胞质溶胶中的,Ca,2+,浓度升高,;,细胞质膜中,Ca,2+,泵、内质网膜中的,Ca,2+,泵、细胞质膜中的,Na,+,-Ca,2+,交换泵，以及线粒体中的,Ca,2+,泵降低胞质溶胶中的,Ca,2+,浓度。,细胞中,Ca2+,浓度的调节,Ca,2+,调蛋白（,calmodulin,）,：钙调蛋白是真核生物细胞中的胞质溶胶蛋白，由,148,个氨基酸组成单条多肽,相对分子质量为,16.7kDa,。钙调蛋白的外形似哑铃,有两个球形的末端,中间被一个长而富有弹性的螺旋结构相连,每个末端有两个,Ca,2+,结构域,每个结构域可以结合一个,Ca,2+,这样,一个钙调蛋白可以结合,4,个,Ca,2+,钙调蛋白与,Ca,2+,结合后的构型相当稳定。在非刺激的细胞中钙调蛋白,与,Ca,2+,结合的亲和力很低；然而,如果由于刺激使细胞中,Ca,2+,浓度升高时, Ca,2+,同钙调蛋白结合形成钙,-,钙调蛋白复合物,(calcium-calmodulin complex),就会引起钙调蛋白构型的变化,增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力。,钙调蛋白的结构,IP,3,/DAG/Ca,2+,信号的终止,胞质溶胶中,IP,3,的命运,Ca,2+,信号的解除：,Ca,2+,信号的解除主要是通过降低胞质溶胶中的,Ca,2+,浓度。由,IP,3,磷酸化生成的四磷酸肌醇参与打开细胞质膜上的,Ca,2+,通道，让胞外的,Ca,2+,(10,-3,M),进入细胞内，使细胞质中的,Ca,2+,浓度较为持久地升高。胞内,Ca,2+,浓度持久升高，会使钙调蛋白活化，活化的钙调蛋白与膜,(,质膜一内质网膜,),上的,Ca,2+,-ATP,酶结合，提高它对,Ca,2+,的亲和力，并使酶的活力提高,6,7,倍， 提高转运钙的能力。通过将胞质溶胶中的,Ca,2+,迅速泵到细胞外以及泵进内质网腔中，从而使胞质中的,Ca,2+,浓度迅速恢复到基态水平,(10,-7,M),，并使激活的,CaM-,蛋白激酶复合物解离，从而失去活性， 最终使细胞恢复到静息状态。,鸟苷酸环化酶受体与第二信使,cGMP,这种酶联受体的特点是,:,受体本身就是鸟苷酸环化酶,其细胞外部分有同信号分子结合的位点,细胞内部分有一个鸟苷酸环化酶的催化结构域,可催化,GTP,生成,cGMP,。而,cGMP,可激活,cGMP,依赖性的蛋白激酶,G(cyclic GMP-dependent protein kinase G, G-kinase),被激活的蛋白激酶,G,可使特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化,从而引起细胞反应。因此，此途径中的第二信使是,cGMP,。,鸟苷酸环化酶催化,GTP,生成,cGMP,受体的结构,细胞内有两种形式的鸟苷酸环化酶,(guanylate cyclase, GC):,与细胞膜结合的膜结合型,GC,和胞浆可溶型,GC,。作为酶联受体信号途径的主要是膜结合型,GC(membrane-bound form of guanylate cyclase, mGC),。,mGC,是一种跨膜蛋白,氨基末端在膜外侧,是激素配体结合区,;,膜内侧约为多肽链的,1/2,，含有一个类蛋白激酶区以及羧基末端的催化区域。,与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶,cGMP,介导的信号转导,心房促尿钠排泄因子,(atrial natriuretic fector, ANF),类激素的信号是通过鸟苷酸环化酶受体与第二信使,cGMP,进行信号转导的。心房促尿钠排泄肽激素是在血压升高时,由心房肌细胞分泌的一类肽激素。,ANF,刺激肾分泌,Na,+,和水,并诱导血管壁中的平滑肌细胞松弛,这两种效应都会降低血压，分别是通过肾细胞和血管壁平滑肌细胞中的,ANF,受体介导的。,ANF,受体是一种单次跨膜蛋白,细胞外结构域有,ANFs,结合位点,细胞内结构域有鸟苷酸环化酶催化位点, ANF,的结合会激活鸟苷酸环化酶产生第二信使,cGMP, cGMP,同蛋白激酶,G,结合并使之活化,被激活的蛋白激酶,G,能够使一些靶蛋白磷酸化,引起上述对血压升高的反应,但是其详细机理仍不清楚。,另外，,cGMP,在光对视网膜的影响中也有重要作用，,cGMP,通过对,cGMP,门控离子通道的通透性的控制，影响光受体细胞的膜电位。,PKG,（,cGMP dependent protein kinase,）,cGMP,的靶蛋白是依赖于,cGMP,的蛋白激酶,G,，简称为,PKG,。它是一种二聚体， 含有一个催化亚基和一个同,cGMP,结合的调节亚基。它作用的底物有,:,组蛋白,(H1,，,H2A,，,H4),、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和胆固醇脂水解酶等。,受体酪氨酸激酶,/Ras,途径,受体酪氨酸激酶,(receptor tyrosine kinase, RTKs),是最大的一类酶联受体,它既是受体,又是酶,能够同配体结合,并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的,RTKs,都是由三个部分组成的,:,含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水,螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶,(RTK),活性的细胞内结构域。,已发现,50,多种不同的,RTKs,主要的几种类型包括,:,表皮生长因子,(epidermal growth factor, EGF),受体,;,血小板生长因子,(platelet-derived growth factor, PDGF),受体和巨噬细胞集落刺激生长因子,(macrophage colony stimulating factor, M-CSF);,胰岛素和胰岛素样生长因子,-1 (insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1),受体,;,神经生长因子,(nerve growth factor, NGF),受体,;,成纤维细胞生长因子,(fibroblast growth factor, FGF),受体,;,血管内皮生长因子,(vascularendothelial growth factor, VEGF),受体和肝细胞生长因子,(hepatocyte growth factor, HGF),受体等。,受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性,;,一旦有信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部相互接触，激活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物,(signaling complex),。刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白,(signaling protein),的结合位点，可能有,10,20,种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径,扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答（如细胞增殖）。,受体的结构特点及类型,结构特点,所有的,RTKs,都是由三个部分组成的,:,含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水,螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶,(RTK),活性的细胞内结构域。,已发现,50,多种不同的,RTKs,，主要的几种类型包括,:,表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子,-1,受体等。,几种主要的酪氨酸激酶受体,受体酪氨酸激酶的激活,受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化，然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物。,受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转到复合物的形成,胰岛素受体信号转导途径,胰岛素受体与配体结合反应,酪氨酸磷酸化的,IRS,在激活信号转导途径中的作用,表皮生长因子受体信号转导途径,EGF,受体及信号传导,Ras,蛋白的激活,Ras,的活性受两个蛋白的控制,一个是鸟苷交换因子,(guanine nucleotide exchange factor, GEF),它的作用是促使,GDP,从,Ras,蛋白上释放出来,取而代之的是,GTP,从而将,Ras,激活,GEF,的活性受生长因子及其受体的影响。另一个控制,Ras,蛋白活性的是,GTP,酶激活蛋白,(GTPase activating protein, GAP),存在于正常细胞中,主要作用是激活,Ras,蛋白的,GTP,酶，将结合在,Ras,蛋白上的,GTP,水解成,GDP,，成为失活型的,Ras,蛋白,GDP,。所以在正常情况下，,Ras,蛋白基本上都与,GDP,结合在一起，定位在细胞质膜内表面上。,Ras,蛋白的活性调节,Grb2,蛋白,(growth factor receptor-bound protein 2),和,Sos,蛋白：,Grb2,是生长因子受体结合蛋白,2,又叫,Ash,蛋白。该蛋白参与细胞内各种受体激活后的下游调节。它能够直接与激活的表皮生长因子受体磷酸化的酪氨酸结合,参与,EGF,受体介导的信号转导,也能通过与,Shc,磷酸化的酪氨酸结合间接参与由胰岛素受体介导的信号转导。,Grb2,能够同时与,Shc,、,Sos,结合形成,Shc-Grb2-Sos,复合物,并将,Sos,激活，激活的,Sos,与质膜上的,Ras,蛋白结合，并将其激活,引起信号级联反应。,Sos,蛋白是编码鸟苷释放蛋白的基因,sos,的产物（,sos,是,son of sevenless,的缩写）。,Sos,蛋白在,Ras,信号转导途径中的作用是促进,Ras,释放,GDP,结合,GTP,使,Ras,蛋白由非活性状态转变为活性状态，所以, Sos,蛋白是,Ras,激活蛋白。,这两个蛋白参与,Ras,蛋白的激活。,Ras,的激活,Ras,蛋白的级联放大,信号转导异常与疾病,（一）受体异常与疾病,受体异常分为上调和下调，或增敏与减敏。,受体上调与受体下调的概念,受体增敏与受体减敏的概念：靶细胞对配体刺激的反应性过强或过弱、消失。,受体病的概念,：,因为受体的数量、结构、调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。,1.,遗传性受体病,（,1,）家族性高胆固醇血症（,FH,，,familial hypercholesterolemia,）,机制：,19,号染色体基因突变,LDL,受体缺陷,数量、结构、功能异常,四种类型：,（,1,）受体合成障碍 受体数量下调,（,2,）受体合成后转运障碍，不能运送到核糖 体 成熟受阻，不能分布到膜上。,（,3,）受体与配体亲合力下降或过强。,（,4,）因为受体结构异常导致与配体结合后不能积聚成簇，影响内吞。,对机体影响：,以上这些缺陷，造成肝细胞与肝外细胞不能摄取,LDL,，后者运输胆固醇给细胞利用，所以血中胆固醇增加。,发生概率,：,纯合子发病率为,1/100,万，杂合 子为,1/500,万 ， 前者,LDL,比正常高,6,倍，多在,20,岁前死于动脉粥样硬化， 后者比正常高,2-3,倍， 易在,40-50,岁发生冠心病。,（,2,）家族性肾性尿崩症,多为,X,染色体上的,ADH,受体的基因突变所至。所以，男性发病，女性一般无症状。,机制：远端肾小管和集合管上的,ADH,受体数量减少；或受体结构异常使其与,ADH,的亲和力下降，上皮细胞对水的通透性下降，水重吸收减少。,（,3,）甲状腺素抵抗综合征（,hormone resistance syndrome,）,激素抵抗综合征的概念,：指因为靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的病理过程。,甲状腺素抵抗综合征的机制,：,突变的甲状腺素,受体不能与,T,3,结合，临床上表现为甲减，但血液中,T,3,、,T,4,增高。,2.,自身免疫性受体病,（,1,）重症肌无力,神经冲动,Ach,释放,抗,n-Ach,受体抗体,与,n-Ach,受体 结合,Na,+,通道开放,胸腺上皮和淋巴细胞内有与,n,-Ach,受体结构相似的物质，其诱发产生的抗,n,-Ach,抗体，后者可干扰,Ach,与,n,-Ach,的 结合，或加速,受体的内吞和破坏，使,Ach,作用减弱,（,2,）自身免疫性甲状腺病,发生机制：,机体产生,促甲状腺素受体的抗体,，抗体有两种：,TSH,受体刺激性抗体,TSH,受体阻断性抗体,刺激性抗体,使受体对配体（,TSH,）的反应性增高，促进甲状腺生长、肿大、甲状腺素分泌增多，即,Graves,病。,阻断性抗体,-,使受体对配体（,TSH,）,反应性降低，表现为甲减、特发性粘液,性水肿，即乔本氏病。,区别：,刺激性抗体结合位点：,TSH,受体胞外区,30-35,氨基酸残基,阻断性抗体结合位点：,TSH,受体胞外区,295-302,和,385-395,氨基酸残基,（二）G蛋白异常与疾病,1.,霍乱水样便：,霍乱毒素,催化,GTP,酶,G,s,-GTP,一直结合即不可逆激活状态，后者通过,AC,诱导,cAMP,产生，再使大量,CL,-,和水运转入肠腔,发生水样便。,2.,假性甲状腺功能减退症（,PHP,）,因为编码,G,s,的基因突变,G,s,缺少,PTH,受体不能与,G,s,偶联 不能激活,PC,不能产生,cAMP PTH,生物学效应减退或无反应 表现为血钙降低、血磷升高、尿钙增多、遗传性骨营养不良等。,3.,肢端肥大症和巨人症,因为编码,G,s,的基因突变,G,s,结构异常 异常的,G,s,-GTP,抑制,GTP,酶活性,G,s,-GTP,一直结合即处于不可逆激活状态，后者通过,AC,诱导,c,AMP,产生 刺激垂体生长、,GH,分泌 表现为肢端肥大症和巨人症。,