药物分子设计

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,定量构效关系是借助化合物的理化参数或结构参数，以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况，QSAR方程的一般形式为：,生物效应=f（结构性质）,化合物的结构参数化,生物活性的定量化或半定量化,结构与生物活性相关连的数学模型,3个模型：,Hansch-藤田分析,；,Kier的分子连接性法；Free-Wilson模型,基本过程,药物设计中QSAR常用的参数,（一）Hammett,参数,=,立体参数,(1)Taft,立体参数E,S,lg(,K,Y,/K,H,)=,1,1,+,R,R,+E,s,lg(,K,Y,/K,H,)=,1,1,+E,s,lg(,K,Y,/K,H,)=,E,s,(2)摩尔折射,具有加和性,可比较准确的估算,(3)范得华,立体参数,疏水性参数(lgP),定义：,公式：K,OW,=,C,O,/C,W,lg P=lg K,OW,测定方法：摇瓶法、HPLC法和预测法（基团加和法和分子整体性质描述法）,5.3.4 用于计算参数的常用软件,5.4 3D-QSAR,生物活性强度常常是用在一定的时间内达到同样效应时的浓度或剂量表示，如,半数有效浓度 EC,50,半数抑制浓度IC,50,半数致死量LD,50,最低抑制浓度MIC,药物分子设计,第七章 分子对接与药物虚拟筛选,分子对接概念,从,已知结构,的受体(靶蛋白或活性位点)和配体出发,通过化学计量学方法模拟分子的几何结构和分子间作用力来进行分子间相互作用识别并预测受体-配体复合物结构的方法称为分子对接。,分子对接的一般原理,分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。,虚拟筛选,针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR)模型,从现有小分子数据库中,搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物,进行实验筛选研究。虚拟筛选目的是从几十到上百万个分子中,发现有苗头的化合物,集中目标,大大降低实验筛选化合物数量,缩短研究周期,节约研究经费。,7.1 分子三维结构数据库和药物研发软件简介,DOCK软件,DOCK是Kuntz研究小组发展的分子对接程序，可能是目前应用最为广泛的分子对接程序之一.它能自动地模拟配体分子在受体活性位点的作用情况，并把理论猜测最佳的方式记录下来。而且该方法能够对配体的三维结构数据库进行自动搜索，因此被广泛应用于基于受体结构的数据库搜索的药物设计中，并取得了巨大的成功。,AUTODOCK软件AUTODOCK是Scripps的Olson科研小组开发的分子对接软件包，最新的版本为3.05，AUTODOCK采用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配体最佳的结合位置，用半经验的自由能计算方法来评价受体和配体之间的匹配情况。在AUTODOCK中，配体和受体之间结合能力采用能量匹配来评价。在1.0和2.0版本中，能量匹配得分采用简单的基于AMBER力场的非键相互作用能。非键相互作用来自于三部分的贡献:范得华相互作用，氢键相互作用，以及静电相互作用。在3.0版中，AUTODOCK提供了半经验的自由能计算方法来评价配体和受体之间的能量匹配,Affinity 软件,Afinity是Accelrys(MSI)和杜邦联合开发的分子对接方法，也是最早实现商业化的分子对接方法。Afinity中提供了多种分子对接的策略，可以根据用户的需要提供多种方法的组合。,在Afinity中，分子对接可以大致分为两个步骤:首先通过蒙特卡罗或模拟退火计算来确定配体分子在受体活性口袋中可能的结合位置:然后，在第一步的基础上，采用分子力学或分子动力学方法进行进一步细致的分子对接。和其它分子对接方法比较，Affinity具有自己的特色。首先，Affinity中提供了多种对接方法的结合，比如蒙特卡罗方法和分子力学、分子动力学以及模拟退火方法的结合;这些方法结合的灵活性为多种分子对接问题提供了解决方案。第二，在Affinity中，不仅仅配体是柔性的，受体的重要部位，比如活性位点中的某些残基也可以定义为柔性的区域。第三，Affinity提供了精确和快速计算配合和受体之间非键相互作用的两种有效方法，一种是基于格点的能量计算方法，而另一种则是单元多偶极(cell multipole method)方法。第四，Afinity采用了Stouten提出的溶剂化模型来考察配体和受体在堆积过程中溶剂化能的变化。,Amber 作为强大的分子动力学模拟程序，包括分子力学优化、分子动力学模拟和自由能微扰等功能，特别是研究生物大分子的动力学模拟及小分子与大分子的相互作用。Amber提供两部分内容：用于模拟生物分子的一组分子力学力场；分子模拟程序软件包，包含源代码和演示。,功能,包含了大约60个程序，主要有：,Sander,用来自NMR的能量限制模拟退火。,Gibbs,程序包含自由能微扰(FEP)和热动力学积分(TI)，还允许平均力势(PMF)的计算。,Roar,进行QM/MM计算，“真正的”Ewald模拟，以及备用的分子动力学积分程序。,Nmode,使用一阶和二阶导数信息进行简正模式分析的程序，用于寻找局域最小值，进行振动分析，寻找过渡态。,LEaP,X-window程序，用于基本模型，Amber坐标和参数/拓扑文件的创建。它包含分子编辑器，可以创建基团和操作分子。,Antechamber,该程序套件对大多数有机分子自动产生力场描述。它从结构开始产生LEaP可识别的文件用于分子模拟。要求对蛋白质和核酸产生的力场与通常的Amber力场一致。,ptraj,和,carnal,用于分析MD轨迹，计算参考结构的RMS偏差，氢键分析，时间相关函数，扩散特性等。,mm_pbsa,一个对MD轨迹自动后期处理的脚本，用连续溶剂方法进行热力学分析。它能够把能量归属到不同的基团片断中去，并估算不同构像之间的自由能量差异。,Amber,CHARMm（Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics）是一个被广泛承认并应用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。,CHARMm包含具有专家特点的标准最小化和分子动力学方法，包括正则模式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的方法等。,程序可为用户提供处理各种小分子、大分子（包括蛋白质、核酸和糖）的经验化能量计算，包括：相互作用能及构象能量、局域最小化、旋转势垒、与时间相关的动力学行为、振动频率等。,模拟过程提供了有关分子结构、相互作用、能量等信息。,CHARMm,Unix/Linux http:/www.Charmm.org/,pKalc,误差范围为0.25pKa范围内。,PrologP,推测化合物的疏水性。,PrologD,可推测在人体吸收过程中不同pH值下的疏水性。,EluEX,快速预测一系列化合物在HPLC中的分离条件。,MetabolExpert,快速预测化合物在人体、植物以及光降解下的代谢产物，是一个基于规则的开放系统。,HazardExpert,快速预测化合物在人体、土壤无脊椎动物、鸟类和鱼类口服和吸入状态下的七种特征毒性症状，是一个基于规则的开放性系统。,ToxAlert,高效率地对大量化合物进行高通量筛选。,MEXAlert,快速灵敏地对首过代谢的可能性和类型进行高通量筛选。,RetroMEX,用于寻找活性化合物前体药物。,Rule of 5,规则认为，如果化合物违背该规则（分子量500，氢的共体5个，氢的受体10个和Log P5）中的两条，那么这个化合物在人体中将很难被吸收。,TPSA,用于预测化合物的拓扑极性表面积。,Cytoxicity,预测化合物的细胞毒性。,Pallas,Linux,Windows,Web http:/ Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头计算、半经验方法、分子力学、混合计算等。,4.可以用来研究的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态结构和能量、非键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对结构特性的碰撞影响、团簇的稳定性。,5.支持用户定制的外部程序。,Hyperchem,Mac,Windows http:/ Fit、SEQUENCE编辑器、晶体构造器糖类构造器、构像搜寻、QSAR特性和脚本编辑器。7.新的力场方法：Amber2、Amber 3、用于糖类的Amber、Amber94、Amber96。8.ESR谱。9.电极化率。10.二维和三维势能图。11.蛋白质设计。12.电场。13.梯度的图形显示。,其它功能：密度泛函理论（DFT）计算、NMR模拟、数据库、CHARMm蛋白质模拟、半经验方法TNDO、磁场中分子计算、激发态几何优化、MP2相关结构优化、新的芳香环图、交互式参数控制、增强的聚合物构造功能、新增基组等等。,GOLD是一个计算大分子与小分子结合模式的分子对接程序，因其准确性和可靠性在分子模拟圈内评价很高。GOLD的遗传算法最适合虚拟筛选和并行计算。目前发布的版本可在商业的PC GRID系统上使用。,特征,采用遗传算法（GA）进行蛋白-配体对接；,对接时配体完全柔性和蛋白部分柔性；,能量函数部分依赖于来自CSD数据库的构象和非键接触；,打分函数有GoldScore、ChemScore和用户自己定义的打分函数；,多种限制选项；,对接结果后处理工具：SILVER；,自动考虑活性口袋内结合的水分子；,改进的处理金属配位结构方法；,对特别的配体自动衍生GA设置。,GOLD,如今，PDB数据库中逐渐增多的生物大分子结晶为以分子对接为手段评价配体与受体的相互作用的直接药物设计提供了丰富的资源。FlexX以片断构建的方法来进行对接，充分考虑配体柔性，能够快速进行受体和配体的对接。FlexX集成了基于结构的药物设计理念，首先将配体的核心结构放置在合适的位置，然后在结合腔内进行结构的重新构建，充分考虑受体-配体相互作用。由于配体分子的最低能量构象往往不是产生生物效应的构象，因此FlexX充分考虑配体的柔性的特点，能够显著地提高对接的质量。FlexX快速进行对接的特点令用户完全可以在组合化学合成之前将虚拟的化学库进行对接和评价。,FlexX,一个强大通用的Poisson-Boltzmann静电模拟工具，利用DelPhi程序研究各种大分子的静电势，特别是活性位点的特征。,Delphi,IRIX/linux,windows http:/wiki.c2b2.columbia.edu/honiglab_public/index.php/Software:DelPhi,研究生物分子体系的分子动力学程序包。,Gromos,CONFLEX的独特之处在于其全面地搜索柔性分子构象空间，以找到每一个有化学意义的最佳结构，并且不依赖于用户输入的初始构型。在这方面的功能上，CONFLEX优于同价位的其他软件，穷举搜索，快速且精度高，可处理大量分子，平行计算。,CONFLEX,Mac,Linux,Windows http:/www.conflex.us,CONFLEX的计算结果能以多种形式输出，允许应用在从头计算或可视化显示上，比如应用于BARISTA软件。,BOSS,是通用的分子模拟软件，有分子力学（MM）计算、蒙特卡洛（MC）统计力学模拟和半经验AM1、PM3和PDDG/PM3量子力学计算。MM计算包括能量最小化、正则模态法和OPLS力场下的构象搜索，MC模拟能在纯液体、溶液、团簇或气象体系中进行；典型的应用包括计算纯液体性质、溶剂化作用自由能、溶剂化