雄激素拮抗剂和前列腺癌

孙颖浩,上海长海医院泌尿外科,雄激素拮抗剂和前列腺癌,前列腺癌激素治疗,Charles,Brenton,Huggins,Nobel Prize in Medicine,1966,去势治疗（,Castration）,雄激素拮抗剂（,Anti-androgen）,全雄阻断（,TAB）,最大雄激素阻断（,MAB）,联合激素治疗（,CAB）,雄激素拮抗剂的作用机制（一）雄激素和雄激素受体,男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素主要为睾酮，约占血浆睾酮的,95,左右，是男性雄激素的主要来源。虽然只有,5,的血浆睾酮来源于的类固醇，但是前列腺中的,DHT,却有,10,40,来源于肾上腺。,testosterone enters the cell and is reduced to 5dihydrotestosterone(DHT)by 5-reductase.DHT binds to the androgen receptor,and the complex moves into the nucleus,where transcription control of Androgen dependent genes occurs.,雄激素拮抗剂的作用机制（二）雄激素和雄激素受体,雄激素作用于靶细胞是通过雄激素受体介导的。雄激素受体广泛存在于全身各组织中，也广泛分布在前列腺上皮细胞及部分基质细胞中。,DHT,同雄激素受体的结合能力要比睾酮对雄激素受体的结合能力大,4-5,倍。,DHT,结合到特定基因启动区域并激活雄激素受体，从而调节转录，指导蛋白合成、细胞生长和分化。,如果不能与雄激素受体结合，雄激素就不能发挥其生物学效应。,雄激素拮抗剂,抗雄激素药物的分类,Pure,Antiandrogens,and Steroidal,Antiandrogens,抗雄激素药物,单纯雄激素拮抗剂,类固醇雄激素拮抗剂,竞争细胞内雄激素（,DHT-,睾酮）受体位点，同时作为一种孕激素，可以直接抑制垂体,LH,的产生，降低睾酮的产生。代表药物：醋酸氯羟甲基孕酮（醋酸色普龙，,CPA,）,仅有竞争细胞内雄激素（,DHT-,睾酮）受体位点的作用，同时可以竞争性的抑制下丘脑的负反馈抑制作用，因此引起继发性的下丘脑,GnRH,及,LH,的分泌增加，从而刺激睾酮的分泌。代表药物：氟他胺（福至尔）、尼鲁米特和比卡鲁胺（康士得）。,抗雄激素药物的内分泌作用的比较,作用结果,单纯雄激素拮抗剂,类固醇雄激素拮抗剂,血浆睾酮（,T,）,双氢睾酮（,DHT,）,促黄体生成素（,LH,）,雌二醇（,E,2,）,前列腺体积,乳房肿大,前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响,方式,血睾酮（,ng,/ml,）,达到最低点时间,参考文献,正常血睾水平,5.72 1.35,ng/mL,Coffey,（,1992,）,(19.8 4.7,nmol,/L),手术去势,正常水平,5,10,8.6,3.2h,Lin et al(1994),0.2(0.2nmol/),LHRH,类似物,0.2(0.2nmol/),3,4week,Campbells urol(8th),乙烯雌酚,1mg/day,0.8,第,7,天测定,Maclder,et al(1972),0.75,第,4,周测定,Sheaver,et al(1973),3mg/day,0.2-0.5,38.3,15.5days,Lin et al(1994),flutamide,正常水平的,1.5,倍,Campbells urol(8th),CPA,正常水平的,25%,Campbells urol(8th),问题（一）,雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药物去势相比效果如何？,Seidenfled,对,MEDLINE,Cancerlit,EMBASE,Cochrane Library databases,等几个数据库中,1966,年,3,月,1998,年,8,月共,1477,篇文献，,6600,名患者的数据统计分析结果如图：,DES,：,3mg/d.,NSAAs,包括氟他胺,750,mg/d,、,康士得,50,mg/d,、,100mg/d,、,150mg/d.,Antiandrogens,包括,NSAAs,以及,cyproterone,(,类固醇雄激素拮抗剂）,结论（一）：,1,、,cyproterone,is not superior to,nonsteroidal,antiandrogens,.,一、单纯雄激素拮抗剂与类固醇雄激素拮抗剂相比，患者的生存率无差别,2,、,No trials directly compared different,nonsteroidal,antiandrogens,.The meta-analysis found a hazard ratio compared with,orchiectomy,of 1.2027(CI,0.973 to 1.487)for,bicalutamide,and 1.9583(CI,0.369 to 10.394)for,flutamide,.,二、没有康士德和氟他胺数据的直接对比，如果分别与手术去势相比，,康士德的,hazard ratio,是,1.2027,，而氟他胺是,1.953,。,结论（二）,1,、,These results suggest that no treatment is better than,orchiectomy,and that some treatments seem to be less effective.,一、所有的治疗中手术去势的效果依然是最佳的，是前列腺癌激素治疗的“金标准”。,2,、,DES and LHRH agonists as a class are essentially equivalent to,rchiectomy,二、乙烯雌酚（,3,mg/day,）,与,LHRH,类似物的治疗效果与手术去势的治疗效果基本等同。,3,、,patients treated with,nonsteroidal,*and steroidal,antiandrogens,seem to have lower survival rates.,三、单纯雄激素拮抗剂或类固醇雄激素拮抗剂与手术去势相比，患者（,2,年）生存率较低。,（,nonsteroidal,包括氟他胺,750,mg/d,、,康士得,50,mg/d,、,100mg/d,、,150mg/d,）,4,、,Most trials that compared an,antiandrogen,with DES or,orchiectomy,favored the control arm or found no significant difference.,四、大多数的研究显示雄激素拮抗剂的治疗失败时间与手术去势和乙烯雌酚相比无明显统计学差异。,多数研究并不支持单独应用雄激素拮抗剂治疗前列腺癌。,结论（三）,研究康士得50,mg/d、100mg/d、150mg/d,的剂量分别与去势治疗相对比的文献，有如下结论：,1、康士得50,mg,或100,mg/,日治疗前列腺癌的效果不如去势治疗。,2、对于,M0,期的前列腺癌康士得150,mg/,日 可以达到与去势治疗相同的生存率（随访4年-200周）。,3、对于,M1,期前列腺癌康士得150,mg/,日的效果不如去势治疗。,Urology.,1998 Mar;51(3):389-96.,Eur Urol,.,1998;33(5):447-56.,问题（二）,去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂效果如何？,Fujikawa,对手术去势或药物去势的前列腺癌复发患者，加用氟他胺，结果表明：那些在手术或药物去势治疗后，,PSA,水平降至,1,年以上的患者在改用氟他胺以后出现,PSA,下降的发生率要高。,同样，对于去势氟他胺的患者，在出现,PSA,水平升高或者已经排除了氟他胺撤退综合征时，改用康士得也是有效的（,33,）。,问题（六）,关于,5,还原酶抑制剂,非那甾胺（,finasteride,）,又称保列治,(,proscar,),或,MK906，,是一种具有特异性、强有力的,型5-,还原酶抑制剂（,5,R），,能选择性地抑制,5-,还原酶，阻止睾酮向,DHT,转化，能使血浆和前列腺组织中的,DHT,明显下降。,5,还原酶抑制剂：,理论基础,理论上,5,R,能选择性的去除,DHT,，,应该可以抑制肿瘤生长而不干扰睾酮的生物功能（如保持性欲和性功能），但是事实并非如此，就目前而言,5,R,单独的临床效果和潜在作用是有限的。但是联合应用可能有一定的前景。,非那甾胺在一项对有转移的前列腺癌患者的小型研究中，发现单独应用保列治能降低血浆中,PSA,水平，但不能达到药物或手术去势对前列腺癌的效果。,Andriole,的一项研究也发现，将非那甾胺与安慰剂比较，双盲随机应用于根治性前列腺切除后,PSA,上升患者,120,人，结果显示前者可以使,PSA,上升延迟（,12,个月：,9,个月）。,5,还原酶抑制剂：,临床研究,5,还原酶抑制剂：,临床研究,临床研究：对一组,106,名,M1,的从未进行过治疗的前列腺癌患者随机分给“诺雷德,保列治”、“诺雷德,+,flutamide,”,、“,保列治,flutamide,”,三组不同,MAB,方案进行,24,周的治疗，结果发现：患者血,PSA,出现下降的时间和下降的程度三组之间并没有统计学差异。患者的,bone scan scores,和,pain scores,也无统计学差异。,Kirby R,Finasteride,in association with either,flutamide,or,goserelin,as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland.International Prostate Health Council(IPHC)Trial Study Group.,Prostate.,1999 Jul 1;40(2):105-14.,谢 谢,