全国糖皮质激素临床应用指南解读

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,全国糖皮质激素临床应用指南解读,2024/10/7,1,第一章 基础知识,一、糖皮质激素的定义,二、激素的分类,三、激素的生理作用,四、激素作用的协调,五、肾上腺及其激素,六、糖皮质激素的生理作用,七、盐皮质激素的生理作用,2024/10/7,2,2,一、激素的定义,激素是内分泌细胞释放的高效能的有机化学物质经体内循环到身体其他的细胞或器官起到兴奋或抑制的调节作用。,2024/10/7,3,3,二、激素的分类,1、按激素产生的器官分类,2、按化学性质分类,3、按部位分类,4、按功能分类,5、按作用环节分类,2024/10/7,4,4,1、按激素产生的器官分类,下丘脑,垂体,甲状腺、肾上腺、性腺,甲状旁腺,胃肠激素,心血管激素,脑肠肽激素,2024/10/7,5,5,2、按化学性质分类,(1)类固醇激素（是胆固醇的衍生物）：,1、肾上腺皮质激素,2、性腺激素,3、维生素D,(2)含氮类激素,1、胺类、肽类,2、蛋白质及糖蛋白,3、激素如GH、PRL,3、TSH、LH、FSH,4、HCG、INS,5、Glucagon、PTH,6、CT、TRH、T,3,、T,4,2024/10/7,6,6,3、按部位分类,(1)正位,经典内分泌腺体,(2)异位,异常部位,肿瘤部位,2024/10/7,7,7,4、按功能分类,1、水盐代谢激素,2、钙磷代谢激素,3、能量代谢激素,4、生长发育激素,5、生殖激素,6、应激激素,2024/10/7,8,8,5、按作用环节分类,1、促激素,2、靶腺激素,2024/10/7,9,9,三、激素的生理作用,1、生长发育,2、生殖,3、能量的生成、利用和贮存,4、维持内环境的稳定,5、调节中枢神经系统及植物神经系统的功能,2024/10/7,10,10,四、激素作用的协调,1、激素分泌的生物节律,时间节律,2、激素分泌的调节：,神经系统对激素分泌的调 节：,中枢神经系统,神经递质, 激素分泌的反馈调节：,下丘脑垂体靶腺轴,代谢物质的反馈调节, 激素间的相互作用, 激素作用的集中和放大, 激素对靶细胞受体反应灵敏性的调节,2024/10/7,11,11,五、肾上腺及其激素,1、肾上腺,(1)皮质,球状带盐皮质类固醇,束状带糖皮质类固醇,网状带性激素,(2)髓质,2024/10/7,12,12,2、肾上腺皮质球状带、束状带,肾上腺皮质球状带,每天分泌约200微克左右的醛固酮,肾上腺皮质束状带,每天分泌约1525毫克的皮质醇,2024/10/7,13,13,3、化学结构,糖皮质激素和盐皮质激素是21个碳原子的甾体，为环戊烷多氢菲的衍生物,人类糖皮质激素的主要代表产物为皮质醇，有称氢化可的松（hydrocortisone）,人类盐皮质激素的主要代谢产物为醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycortone）等,2024/10/7,14,14,3、肾上腺皮质网状带产生的性激素,雄激素（含19个碳原子）,主要为生物活性较弱的去氧表雄酮和雄烯二酮，也分泌少量睾酮。,雌激素（含18个碳原子）,通常肾上腺皮质激素是指糖皮质激素和盐皮质激素，不包括性激素。,临床上常用的肾上腺皮质激素是指糖皮质激素。,2024/10/7,15,15,六、糖皮质激素的生理作用,生理状态下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程。,超生理的量应用的糖皮质激素抗炎、抗过度免疫等药理作用。,2024/10/7,16,16,生理作用,1、对糖代谢作用,2、对蛋白代谢作用,3、对脂肪代谢作用,4、对水和电解质代谢的作用,2024/10/7,17,17,1、对糖代谢的作用,糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一,刺激肝脏葡萄糖异生,抑制外周组织对葡萄糖的利用,增加肝糖原合成来保证糖原异生的资源,增加肝糖原、肌糖原含量,减慢葡萄糖分解成CO,2,的氧化过程,减少机体组织对葡萄糖的利用,2024/10/7,18,18,2、对蛋白代谢的作用,促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。,长期过量的糖皮质激素会引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童的生长发育。,2024/10/7,19,19,3、对脂肪代谢的作用,糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用促进脂肪分解，增加游离脂肪酸并进入血中。,由于糖皮质激素升高血糖的作用，会刺激胰岛素的分泌从而促进脂肪的合成，使体内总体脂肪量增加。,超生理剂量,的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布形成向心性肥胖和满月脸。,2024/10/7,20,20,4、对水和电解质代谢的作用,生理情况下皮质醇通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泄，有保钠排钾起较弱的盐皮质类固醇的作用。,皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氧酶的代谢能力达到饱和，而与盐皮质类固醇受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留，钾离子丢失。,糖皮质激素,超生理剂量,时组织蛋白质分解，使钾离子从细胞内向细胞外释放，使钾离子丢失。,2024/10/7,21,21,七、盐皮质激素的生理作用,盐皮质激素包括,醛固酮,、,皮质酮,和,去氧皮质酮,等。,醛固酮,是体内最主要的盐皮质激素。,盐皮质激素的主要生理作用是,促进肾远曲小管潴钠,、,排钾,、,调节机体的水盐代谢,、,血容量,和,血压,。,2024/10/7,22,22,第二章 临床知识,一、糖皮质激素临床常用的药物,二、内源型糖皮质激素,三、外源性糖皮质激素,2024/10/7,23,23,一、糖皮质激素临床常用药物,1、内源性,可的松 Cortisone,氢化可的松 Hydrocortisone,2、外源性,泼尼松 Porednisone,泼尼松龙 Prednisonlone,甲泼尼龙 Methylprednisolone,倍他米松 Betamethasone,地塞米松 Dexamethasone,2024/10/7,24,24,二、内源型糖皮质激素,可的松,氢化可的松,2024/10/7,25,25,可的松与氢化可的松的关联与差异,1、可的松与氢化可的松均是内源性糖皮质激素。,可的松没有生理活性，也是氢化可的松无活性的代谢产物。,氢化可的松具有生理活性。,氢化可的松与可的松在肝脏代谢中互相转换。,2、药代动力学,吸收异常 生物利用度氢化可的松达96%，远远高于可的松。因此，同等疗效，氢化可的松剂量应小于可的松。,代谢异常 肝功能障碍者，可的松不能代谢成为有效的活性产物氢化可的松。所以，肝功能障碍者需要时应直接用氢化可的松。,急性或应急状态时 应使用无需代谢的氢化可的松，直接发挥作用。,3、药效学,生理性替代：与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性。,药理性抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用。,2024/10/7,26,26,三、,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性,4,盐皮质激素活性,0.8,C1=C2,双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加,糖皮质活性,20,盐皮质活性,0,糖皮质活性,盐皮质活性,亲脂性增加,糖皮质活性,5,盐皮质活性,0.5,2024/10/7,27,27,1、强的松（泼尼松）和强的松龙（泼尼松龙）,化学结构改变影响药理作用和药代动力学的改变,泼尼松（强的松）,C,1,=C,2,不饱和双键环A几何形,泼尼松龙（强的松龙）,态改变,这是抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础, 药理作用改变,与糖皮质激素受体亲和作用增强所以抗炎作用增强，生物半衰期延长。,盐皮质激素作用没有增强、略有下降，呈现水钠潴留。, 药代动力学改变,由于与蛋白结合降低，游离增加，使抗炎作用增强。,代谢降低、血浆半衰期延长，所以作用时间延长。,2024/10/7,28,28,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强,略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低,游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2,位不饱和双键,环,A,几何形态改变,泼尼松龙,泼尼松,抗炎作用强弱和,作用时间长短的药物化学基础,2024/10/7,29,29,强的松与强的松龙的关联与差异,强的松与强的松龙的关联与差异：,强的松没有生理活性，也是强的松龙无活性代谢产物,强的松龙具有生理活性,强的松龙与强的松在肝脏代谢中相互转换,药代动力学,肝功能障碍患者应直接使用强的松龙。,药效学,强的松与强的松龙作用完全相同，可等剂量交换使用,2024/10/7,30,30,2、甲强龙（甲泼尼龙）,药理作用改变,化学结构改变：C,1，,C,2,位不饱和双键环A,+,C,6,甲基取代导致：,与糖皮质激素受体亲和力上升,所以抗炎作用增强,，组织分布半衰期延长,。,盐皮质激素作用更大幅度下降,所以水钠潴留下降,。,药代动力学特征改变,组织穿透性更好，生物半衰期延长作用时间延长。,分布体积更大，抗炎作用增强。,代谢降低，蛋白结合降低，游离增加。,2024/10/7,31,31,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体,亲和作用,盐皮质激素作用,更大幅度继续下降,组织分布,生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性,更好,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积更大,抗炎作用增强,作用时间延长,C6,位,-,甲基取代,C1,2,位不饱和双键,甲泼尼龙,（甲强龙）,脂溶性增加,生物半衰期,延长,蛋白结合降低游离增加,2024/10/7,32,32,3、地塞米松,化学结构改变：C,1,C,2,位不饱和双键环A,+,C,9,位氟代基团,+,C,16,位甲基取代。,药理作用的改变,脂溶性增加,与糖皮质激素受体亲和力增加，抗炎作用,，组织分布半衰期,盐皮质激素作用明显下降水钠潴留,药代动力学特征改变,组织穿透性增强，半衰期延长作用时间延长,分布体积变大，抗炎作用,代谢降低，蛋白结合降低，游离增加,2024/10/7,33,33,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体,亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布,生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性,加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9,位,-,氟代基团,C16,位,-,甲基取代,C1,2,位双键,地塞米松,脂溶性,增加,抗炎活性,增加,受体亲和力,增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期,延长,2024/10/7,34,34,小结,2024/10/7,35,35,糖皮质激素糖盐代谢作用,药物名称,抗炎强度,水钠潴留,等效剂量,短效糖皮质激素（t,1/2,36h),地塞米松,2030,0,0.75,倍他米松,2530,0,0.6,2024/10/7,36,36,糖皮质激素血浆和生物半衰期,激素名称,半衰期（h）,HPA轴抑制天数,血浆,生物,短效,可的松,0.5,8-12,1.25-1.5,氢化可的松,1.6,8-12,1.25-1.5,中效,泼尼松,2.6-3,18-36,1.25-1.5,泼尼松龙,2-4,18-36,1.25-1.5,甲泼尼龙,2-3,18-36,1.25-1.5,长效,地塞米松,3-6,36-54,2.75,倍他米松,3-6,36-54,3.75,2024/10/7,37,37,糖皮质激素蛋白结合作用,药物名称,激素结合蛋白能力,白蛋白,可的松,90,激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合,氢化可的松,90,泼尼松,70,泼尼松龙,70-90,与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素竞争，饱和后与白蛋白结合,甲泼尼龙,1,74,地塞米松,1,77,倍他米松,1,64,2024/10/7,38,38,全身用糖皮质激素常用药物、剂型及特点,药品名称,剂型,剂型,醋酸可的松,醋酸酯,片剂，注射液,乳白色微细颗粒，灭菌混悬液,醋酸氢化可的松,醋酸酯,片剂，注射液,乳白色微细颗粒，灭菌混悬液,氢化可的松,注射液,无色澄清灭菌稀乙醇液体,氢化可的松琥珀酸钠,琥珀酸酯,注射液,白色疏松块状物，无菌冻干品,2024/10/7,39,39,醋酸泼尼松,醋酸酯,片剂,泼尼松龙,片剂,醋酸泼尼松龙,醋酸酯,片剂，注射液,乳白色微细颗粒灭菌混悬液,甲基泼尼松龙,琥珀酸钠,注射液,白色疏松块状物灭菌冻干品,甲泼尼龙,片剂,2024/10/7,40,40,地塞米松,片剂,地塞米松磷酸钠,碳酸钠,注射液,无色澄清灭菌水溶液,醋酸地塞米松,醋酸酯,片剂，注射液,乳白色微细颗粒灭菌混悬液,倍他米松,片剂,倍他米松磷酸钠,注射液,无色澄清灭菌水溶液,2024/10/7,41,41,糖皮质激素类药物注射剂的分类,溶液型注射剂,无色澄清液体，可静脉或肌肉注射,起效迅速,混悬型注射剂,乳白色微细颗粒混悬液，供肌肉注射,严禁静脉注射,注射后吸收缓慢，药物作用时间延长,注射用无菌粉末,白色疏松块状物，溶解后应用,用法及疗效特点同溶液型注射剂,2024/10/7,42,42,糖皮质激素类药物注射剂给药途径,静脉注射 intravenous injection,药效最快，常作急救，补充体液和供营养之用，抢救重症病人,混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，所以不能静脉注射,肌肉注射 intramuscular injection,肌肉注射溶液型注射剂吸收快,肌肉注射混悬型注射剂能延长作用时间，减少给药次数,关节内注射 intra-articular injection,不能作为预防用药,不能作为慢性病维持用药,只能作为急症或恶化情况下短期用药,2024/10/7,43,43,注射剂的溶媒和附和剂,溶媒,氢化可的松注射液含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍生理盐水或5%葡萄糖液500ml稀释。只能静脉滴注。,乙醇做溶媒时浓度可高达50%，但乙醇浓度不超过10%时，肌注时有疼痛感。静脉点注时应防止溶血的发生（乙醇易透过人红细胞膜）。,当乙醇浓度高达60%时，红细胞立即凝集成深红色束状沉淀，所以作为溶媒时浓度不能过高，使用前充分稀释，可静点滴，不能静注。,2024/10/7,44,44,附加剂,局部止痛剂,0.9%苯甲醇可以耐受,苯甲醇,1%苯甲醇有溶血现象,2%苯甲醇可引起注射部位硬结,所以，甲泼尼龙说明书中：,本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。,曲安奈德说明书中：,本品含苯甲醇，儿童禁用。,2024/10/7,45,45,全身用糖皮质激素类药物口服制剂种类及特征,国内多为片剂：,可的松，氢化可的松,泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙,地塞米松，倍他米松,上述药物，肝脏首过效应小，生物利用度可在70%80%,药物脂溶性高，吸收好，促进药物与受体结合,肝脏首过效应小，生物利用度高,甲泼尼龙比泼尼松龙脂溶性高，分布容积大，组织性更好。,2024/10/7,46,46,如何选择各类糖皮质激素,1、应考虑对HPA轴的抑制作用,药物半衰期越长HPA轴抑制越强，长效药只能短期使用，所以儿童慎用长效药物。中效药物可长期使用，但应关注HPA轴和水钠潴留等不良反应。,2、危重抢救病人选作用迅速，排泄较快的氢化可的松静脉点滴。,3、肝功能状态,可的松和泼尼松需要在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，所以，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服。,甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。,肝病时，不宜用氢化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇中，用盐水或糖水再稀释。,琥珀酸钠酯氢化可的松是水溶性制剂，吸收快，迅速发挥作用，肝病者可选用。,2024/10/7,47,47,糖皮质激素应用中常见的不良反应及对策,糖皮质激素类药物的不良影响,一、老年患者,高血压,糖尿病,骨质疏松,二、儿童患者,抑制生长发育,骨质疏松，股骨头坏死,青光眼，白内障,能局部用者，吸入后漱口并吐出,2024/10/7,48,48,应用的对策,用短效中效不用长效,隔日应用,用体表面积（对慢性皮质功能减退者）不按体重（体重显示过量）,2024/10/7,49,49,一、糖皮质激素的临床应用历史,1929年，发现可的松对类风湿性关节炎有治疗作用。,1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids结晶(GCs）。,1946年，美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成Cortisone,1948年，糖皮质激素开始应用于临床治疗Addisons diseascin in Mayo Clinic。,1950年，Kendall获诺贝尔奖,1948，1951 相继用可的松和氢化可的松治疗类风湿性关节炎。,1956年，合成糖皮质激素7000种之多。,人工合成糖皮质激素目的：,扩大糖皮质激素正常的代谢功能,抑制糖皮质激素中盐皮质激素类活性的副作用,2024/10/7,50,50,二、糖皮质激素除生理、药理作用之外,不可避免会出现毒副作用，受累器官广泛：,肾上腺萎缩,下丘脑-垂体-肾上腺轴正常反馈受抑制,糖代谢絮乱-糖尿病,脂代谢絮乱-医源性柯兴氏综合症，血脂絮乱,骨代谢絮乱-骨质疏松，股骨头坏死，生长停滞,肌肉系统-肌无力，肌萎缩,免疫系统-广泛抑制，激活潜在病毒（带状疱疹),心血管系统-高血压，血栓形成,2024/10/7,51,51,9.,消化系统-溃疡病，消化道出血，胰腺炎,10.,中枢神经系统-行为，认知，情绪改变,11.,泌尿系统-排钾，保钠,12.,皮肤-痤疮，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合,13.,眼-青光眼，白内障,14.,妊娠,15.,哺乳,2024/10/7,52,52,妊娠,人类数据,FDA,澳大利亚,危险分级,可的松,氢化可的松,有知己危险可使用,D,1-3月,C,轻微致畸和毒性作用益处大于危险，应权衡,A,泼尼松龙,泼尼松,有知己危险可使用,D,1-3月,C,广泛使用，有轻微致畸作用,A,地塞米松,有知己危险可使用,D,1-3月,C,孕妇益处大于胎儿危险,A,甲泼尼龙,无资料,2024/10/7,53,53,激素类药物在妊娠最初3个月时用药安全性在争论，有腭裂可能增加。正常人群发生率1/1000。妊娠12周以后上颚发育结束，之后用药是安全的。,氢化可的松,85%经胰岛失活为可的松，通过率10-15%，所以治疗孕妇疾患。,地塞米松,54%经胰岛失活为可的松，通过率为46%，所以治疗胎儿疾患,。,2024/10/7,54,54,哺乳,乳汁浓度是血浆浓度5%25%,经乳汁摄入的药量,0.1%母体剂量,有可能对婴儿造成不良影响，尽量避免使用,中效：,泼尼松小于等于20mg/日，甲泼尼松小于等于8mg/日，乳汁中含量可忽略不计。,服药后3-4小时后哺乳，可减少婴儿摄入量。,2024/10/7,55,55,三、糖皮质激素主要副作用的发生机理,骨骼系统导致骨质疏松,抑制成骨细胞的骨钙蛋白转换,诱导成骨细胞凋亡,增加破骨细胞活性,2. 心血管系统导致高血压,潴钠、供血容量增加,使血管壁对AT,（血管紧张素）反应增加,使血管壁对儿茶酚胺反应增加,3. 糖、脂代谢系统血糖、血脂升高,促进肝糖原异生,促进蛋白质分解,促进脂肪分解,2024/10/7,56,56,4.免疫系统免疫抑制,淋巴细胞具有糖皮质激素高亲和力的受体，两者结合后激活核酸内切酶，使DNA断裂，淋巴细胞溶解,广泛抑制细胞因子和抗体合成,促进嗜酸细胞凋亡,5.消化系统,糖皮质激素抑制细胞因子和胶原合成，使原有溃疡加重，不愈合,促进胃酸和胃蛋白酶分泌形成新的溃疡，诱发出血,2024/10/7,57,57,三、糖皮质激素引起的副作用与应用剂量的关系,Eur J Neurology,2006,3(8):857-61.,Pinar Ce 等,2006年，观察33例多发性硬化的患者。两年中服用了十克以上的甲强龙。5例（15.5%）发生了骨坏死，对照组未服用GC 27例MS患者无一例发生骨坏死。,Rheamatology,2008,47(1):72-75.,英国Panoulas等,400例RA有高血压282占70.5%其中，281例未服或服用GC小于3个月者，189例（67.3）有高血压，58例prednisolone,2周,氢化可的松,100-200mg/日,v,或强的松,20-40mg/日,po,或甲基泼尼松龙,20-40mg/日,v,流行性乙型脑炎-重型,氢化可的松,100-200mg/日,v,3-5天,小儿5-10mg/Kg/日,v,3-5天,或甲基泼尼松龙,20-40mg/日,v,3-5天,2024/10/7,70,70,回归热,强的松,30-40mg/日,po,3-7天,急性血吸虫病-脑型,氢化可的松,200-300mg/日,v,3-7天,或强的松,20-40mg/日,po,3-7天,或甲基泼尼松龙,40-60mg/日,v,3-7天,疟疾-脑型疟疾、黑尿热,氢化可的松,200-300mg/日,v,3-7天,或甲基泼尼松龙,40-60mg/日,v,3-7天,2024/10/7,71,71,七、亚急性甲状腺炎,常继发于上呼吸道感染。可能是由于病毒传染，破坏了部分甲状腺滤泡，释出的胶体引起甲状腺组织内的异物样反应。,临床表现,甲状腺肿胀、较硬，有压痛；疼痛常波及至患侧耳、颞枕部。病人体温多升高，血沉增快。病程约为3个月，愈后甲状腺功能多不减退。,2024/10/7,72,72,治 疗,(1)轻症者用,非甾体抗炎药制剂,(2)症状重者用,糖皮质激素,(3)早期甲亢不必用抗甲状腺药物，只需用心得安即可。,(4)治疗持续68周，,血沉,恢复正常后逐渐减量停药，也有治疗时间长达半年到一年者。,(5)甲减期一般不用甲状腺激素替代,除非迟发性甲减（永久性甲减）,2024/10/7,73,73,避免糖皮质激素不良反应的原则,1、严格掌握适应症和禁忌症,2、慎重衡量应用糖皮质激素的利弊,3、在保证疗效前提下，尽量减少剂量,4、能用短效，不用中效，特别是不用长效药物,5、能隔日用的，不要每日用,6、一旦发生副作用，及时减、撤药,7、辅助措施：,注意补钾、补钙或应用双膦酸盐,抗酸药或质子泵抑制剂应用,避免与肝素类联用,戒烟、酒，合理饮食,2024/10/7,74,74,8、注意撤药综合症 递减、隔日、早晨服,长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为“激素撤药综合症”，应注意与疾病复发相鉴别。,使用糖皮质激素治疗，超过72小时HPA轴必定受到干扰、副作用不可避免会发生。要严格掌握适应症和禁忌症，将治疗获益最大化，副作用最小化。,2024/10/7,75,75,Thank You!,2024/10/7,76,