药品安全性监测与风险管理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药品安全性监测,与风险管理,杜晓曦,1,内容提要,引言,安全性监测与风险管理概述,国外风险管理发展现状,我国发展现状,挑战,2,引言,3,安全性监测与风险管理,风险,药品风险内涵,危害发生的可能性及其严重性的结合（,ICH,）,客观性,可变性,不确定性,普遍性,风险,效益,4,药品的不良反应,已知的,药品质量问题,不合理用药,未知的,社会管理因素,认知局限,用药差错,药品风险的来源,天然风险,人为风险,研发,生产,流通,使用,5,上市前研究局限性,B,E,C,D,A,病例少（,Too few,）,研究时间短（,Too short,）,试验对象年龄范围窄,（,Too medium-aged,）,目的单纯（,Too restricted,）,用药条件控制较严（,Too homogeneous,）,5 TOO,天然风险的起因,药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性,6,上市前药品研究和开发的水平,上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平,上市后药品不良反应监测的水平,上市后药品研究与评价的水平和管理水平,科学发展的局限性,各方的责任感、公众的认知,WHAT?,WHAT?,7,我国药品风险大事记,2006-5,齐二药事件,亮菌甲素注射剂,2006-6,鱼腥草事件,鱼腥草有关的注射剂,2008-6,博雅事件,免疫球蛋白注射剂,2006-7,欣弗事件,克林霉素磷酸酯注射剂,2007-3,佰易事件,血液制品（白蛋白）注射剂,2007-7,华联事件,甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）,2008-10,完达山事件,刺五加注射液,8,药品质量问题,1.,药品生产管理漏洞,齐二药、安徽华源、上海华联,2.,基于成本考虑的系统误差,低限投料、以次充好、停用关键设备,3.,药品监督管理政策、制度及其执行,4.,药品价格政策及其影响,5.,市场混乱,9,医疗机构常见药品安全性问题,储存,处方,操作,不遵守操作规程,静脉给药速度过快,临床用药监护意识不够,超适应症用药,超剂量用药,不合理给药间隔,过多的联合用药,禁忌用药,储存条件（低温、避光）,10,FDA,将药品风险管理解释为在药品生命周期内,用于优化药品的效益,/,风险比的一个反复持续的管理过程。,欧盟在,欧盟人用药品风险管理制度指南,中提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预,被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险,包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。,药品风险管理,11,FDA,欧盟,药品风险管理,Q9,药品风险管理的最终目标是实现效益风险最优化。,药品不良反应监测是最经济的药品上市后风险管理手段。,药物警戒（药品不良反应监测）,12,药品不良反应（,Adverse Drug Reaction,ADR,）,指,合格药品,在,正常用法用量,下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,药品不良反应报告和监测管理办法,药品不良事件,(Adverse Drug event,ADE),是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。,药品不良反应报告和监测,是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,13,药物警戒（,Pharmacovigilance,）,药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。,-,药物警戒的重要性：药品安全性监测,WHO,（,2002,）,药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手直到上市使用的整个过程。,14,上市后安全性监测（四期临床）,开发研究,研发前,研发产品线,(0,期,),早期临床试验,(I/II,期,),产品注册,关键临床试验,(II/III,期,),批准上市,药品的安全性评价贯穿于始终,药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测,15,药品停市区间,R/B,T(,时间,),1.0,E,（评价曲线）,0.0,上市前,上市后,药品上市区间,16,核心原则,：基于产品风险,/,效益的综合评价。,理想：,预先评估风险的,性质,、,程度,、,发生条件,、,发展趋势,，从而预置管理的,机制,、,制度,。,基本条件,：足够的科学数据证明产品的,质量均一性,。,必然要求,：真实世界产品使用的,风险,/,效益可接受度,17,国外药品上市后风险管理发展,组织机构,新药办公室（,OND,）,药品监测流行病学办公室（,OSE,）,沟通、协作,美国国会将在,5,年之内批准向,FDA,拨款,2.25,亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在,08,年发布的药品安全,5,年规划中明确指出,2008,年费用为,2500,万美元。（,FDAAA,）,美国药品上市后风险管理现状,18,19,法律法规、指导性文件,近年发展进程,1999,年,5,月，,FDA,提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。,2002,年，,FDA,提出,“,21,世纪药品生产质量管理实践,:,一项基于风险考虑的举措,”,。,2002,年,6,月,12,日，国会批准,处方药使用者付费法案,(The Prescription Drug User Fee Act,，,PDUFA III),。,20,2005,年,3,月,24,日，美国食品药物管理局（,FDA,）发布了关于药品风险管理的,3,个最终指南。,2007,年,9,月,30,日，布什总统签署了编号为,H.R.3580,的,食品药品监督管理局,2007,修正法案,（,FDAAA,），在该法案中，,处方药使用者付费法案,（,PDUFA,）获得批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管”。,2008,年,12,月依据,FDAAA,，发布了药品安全,5,年规划（,Prescription Drug User Fee Act(PDUFA)IV Drug Safety Five-Year Plan,）。,21,主要法规和指导性文件,食品、药品和化妆品法,（,FDCA,）,在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础,处方药申报者费用法案,（,PDUFA,）,PDFUFA,纳入风险管理；,PDUFA,推进了,FDA,药品安全体系的现代化进程,食品药品监督管理局,2007,修正法案,（,FDAAA,）,限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书,联邦行政法规（,CFR),22,药物警戒规范与药物流行病学评估指南,描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，,从识别和描述药品不良反应安全性信号、,信号的调查、解释安全信号。,药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。,风险最小化执行方案的制定与应用指南,RiskMAP,是在保证药品疗效的前提下,以降低药品已知风险为目标,运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。,RiskMAP主要手段：,目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。,23,案例分析,异维,A,酸,PPP,（,1998,）,SMRT,（,2002,）,RiskMAP,(2004),iPLEDGE,（,2006,）,患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献血,医生 注册登记并同意遵守规定,批发商、药房 注册登记并同意遵守规定,强制培训、强制监测、上市后评价,沙利度胺和来那度胺,那他珠单抗,24,欧盟,组织机构,欧洲药品局,人用药委员会,药物警戒工作组,负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理,25,法律法规,Directive 65/65/EEC,质量 安全 有效,EC726/2004,法规,Eudra Vigilance,数据系统,对公众发布药物安全信息,对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚,要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管理文件；增加“定期安全更新报告频率”；上市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等,26,欧盟人用药品风险管理指南,整个生命周期均可要求提供,下述情况提供：,（,1,）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（,2,）,对于有显著改变并申请上市许可时,也需提供,除非管理当局同意；（,3,）管理当局要求时,包括上市前和上市后；（,4,）发现应当关注的与安全有关的问题,。,风险管理计划内容,：（,1,）安全性特征描述及药物警戒计划；（,2,）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划,法律法规,27,人用药品注册技术要求国际协调会议,(ICH),Q9,质量风险管理,质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在临床研究阶段一致。,质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程,28,E2E,药物警戒计划,E2E,的基本原则：（,1,）贯穿产品整个生命周期的药物警戒计划；（,2,）以科学的方法对待风险文件；（,3,）管理部门和企业之间有效合作；（,4,）在美国、欧盟、日本的适用性。,E2E,包括安全性规范、药物警戒计划和附录,-,药物警戒方法三个部分。,药物警戒方法,被动监测,激励报告,主动监测,自发报告,比较观察研究,目标临床研究,病例系列,守卫现场,登记,处方事件监测,截面研究,描述性研究,病例,-,对照研究,队列研究,疾病的自然史,药物应用研究,29,糖尿病药物国际风波,吡格列酮,罗格列酮,骨折,心血管事件,30,我国发展现状与挑战,药品不良反应监测工作发展历程及现状,法律法规,中华人民共和国药品管理法,第,71,条 国家实行药品不良反应报告制度,药品不良反应报告和监测管理办法,报告主体、报告要求,31,1989-1999,10,个省,目前,31,个省,+,解放军中心,+,新疆建设兵团,+,计生委中心,监测技术体系的完善,专业监测网络一直延伸到市、县,:,多数建立了市级以上相应的专业机构,32,病例报告数量,33,近年因安全性问题采取的措施,沟通,发布信息通报（,22,期,50,；,66,期）,修改说明书,暂停使用,撤市,召回,34,信息通报,第一期（,5,个品种，,3,个中药，其中,2,个为中