遗传性非息肉病性大肠癌培训ppt课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,遗传性非息肉病性大肠癌,*,遗传性非息肉病性大肠癌,大肠癌,(,colorectal cancer,CRC,),是最常见的恶性肿瘤之一,近年来其发病率呈上升趋势,环境因素及,遗传因素,在其发病过程中起重要作用,2,遗传性非息肉病性大肠癌,遗传因素导致的大肠癌主要有两种,家族性大肠腺瘤息肉病,(familial adenomatous polyposis,，,FAP),导致的大肠癌,约占,CRC,总数的,1%,遗传性非息肉病性大肠癌,(herediary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),约占,CRC,总数的,15%,18%,。,3,遗传性非息肉病性大肠癌,一,HNPCC,的分子机制研究 及分子病理检测,4,遗传性非息肉病性大肠癌,分子机制研究及分子病理检测,HNPCC,是一种常染色体显性遗传性疾病,其遗传学基础为错配修复基因,(mismatch repair,MMR),突变,目前已克隆出的错配修复基因有,hMLHl,、,hMSH2,、,hMSH6,、,hPSMl,、,hPSM2,、,hMSH3,、,hMSH5,MMR,表达产物为错配修复蛋白,为一种核酸水解酶,在,DNA,的复制过程中水解错配的碱基从而使,DNA,能精确地复制,保证人类遗传的保守性和稳定性。,5,遗传性非息肉病性大肠癌,分子机制研究及分子病理检测,如果该基因发生突变,错配修复蛋白的表达量就会下降、不表达或出现截短,使,DNA,的复制错误增加,微卫星不稳定,(MSl),而致大肠癌及其他肠外肿瘤的发生。,6,遗传性非息肉病性大肠癌,分子机制研究及分子病理检测,MMR,基因家族中各种基因在,HNPCC,的发病中所起的作用不同,约在,40%,70%,的,HNPCC,病人中检测到,MMR,基因的错义、移码等突变,hMLHl,及,hMSH2,突变约占所有突变的,80%,说明,hMLHl,及,hMSH2,在,HNPCC,的发病中起主要作用。,7,遗传性非息肉病性大肠癌,分子机制研究及分子病理检测,携带,hMLHl,、,hMSH2,基因突变的人,其在,70,岁前发生大肠癌的绝对危险为,70%,90%,其他肠外肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌等发生率明显升高,8,遗传性非息肉病性大肠癌,分子机制研究及分子病理检测,分子水平对,HNPCC,的理解有助于区别于其他散发性大肠癌的特征,了解基因诊断在,HNPCC,的临床诊治中的价值,HNPCC,发生的主要的分子遗传学基础是错配修复基因的突变,检测该基因的突变是确定,HNPCC,的最根本的标准,具有前瞻性作用,可以在,HNPCC,病人和家属未发病前了解其发病的危险程度,从而进行随防,以发现早期癌和预防癌。,9,遗传性非息肉病性大肠癌,分子机制研究及分子病理检测,常用的直接检测,MMR,基因突变的方法:,单链多态性分析,蛋白截断实验,变性凝胶电泳,直接测序等,各种检测的方法均不能检测出,所有,的,HNPCC,病人,10,遗传性非息肉病性大肠癌,目前常用的检测方法,(1),扩增、检测其基因组,DNA:,提取组织或淋巴细胞中的基因组,DNA,利用内含子、外显子交界处设计引物,分别扩增多个外显子,然后进行琼脂糖电泳或,SSCP,。,该方法的优点是用,DNA,作模板,避免了,RNA,操作的繁琐与,RNA,酶降解的危险性,且检测完整无遗漏。缺点是需要多对引物及多次,PCR,耗资费时,11,遗传性非息肉病性大肠癌,目前常用的检测方法,(2),分段扩增患者及正常对照,hMSH2,、,hMLH1,之,cDNA,然后电泳及,SSCP,检测,(3) IVSP(invitrosynthesizedprotein),法,:,即提取,mR-NA,反转录出,cDNA,再经,PCR,扩增,产物进行体外转录、翻译,电泳比较蛋白产物,根据缺陷性蛋白,再检测其基因变化,12,遗传性非息肉病性大肠癌,目前常用的检测方法,(4),检测突变相对集中的,hMSH2,的,ex-on5,。由于,exon5,突变率约占,HNPCC,突变总数,10%,可以将,exon5,的,PCR,产物经,MSeI,消化,正常的产生,69nt,和,17nt,两个片段,;,而突变者产生,39,、,30,、,173,个片段,此法检查相对热点,exon5,较为快捷,但漏诊率高,13,遗传性非息肉病性大肠癌,二,临 床 特 点,14,遗传性非息肉病性大肠癌,二,临 床 特 点,HNPCC,是来源于,DNA,错配修复基因突变的常染色体显性遗传疾病,遗传这些突变的个体一生患结直肠癌的风险为,80%,与,FAP,不同的是,HNPCC,病人极少表现为腺瘤性息肉,但显示结直肠癌的早发和转移,从而显示快速的腺瘤到癌的的过程。,15,遗传性非息肉病性大肠癌,发病特点,(1),早期发生,大肠癌,，,其诊断年龄平均为,45,岁,易于发生在右半结肠。这同散发性结直肠癌平均,65,岁和主要发生于左半结肠相有所区别,（,2,）,HNPCC,病人多发生,同时性或异时性,结直肠癌,而且显示黏液比例增加和肿瘤分化低,肿瘤边缘淋巴细胞增生,(3),常有,大肠以外,多器官受累，如子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌，胃癌等,（,4,）有较高的,生存率,这可能与部分,HNPCC,病人的早期诊断有关,16,遗传性非息肉病性大肠癌,三,诊断标准,17,遗传性非息肉病性大肠癌,三,诊断标准,1991,年成立了,HNPCC,国际合作组织,(ICG-HNPCC),并同时制定了,HNPCC,临床诊断标准,即所谓的,Amsterdam,标准,18,遗传性非息肉病性大肠癌,Amsterdam,标准,(1),一家族中在连续,2,代人中至少有,3,例大肠癌病人,;,(2),至少,1,例为其他,2,例的一级亲属,;,(3),至少,1,例在,50,岁前发病,;,(4),排除家族性腺瘤性息肉病,(FAP),19,遗传性非息肉病性大肠癌,三,诊断标准,符合,Amsterdam,标准的,HNPCC,家系具有以下特征：,发病早,肠外肿瘤多见,肿瘤位于近段结肠,黏液腺癌多见,预后相对较好,20,遗传性非息肉病性大肠癌,三,诊断标准,由于,Amsterdam,标准的严格性,因此从其确立开始就得到许多研究者质疑,不少国家的学者还根据地域和人种等不同特点制定了相应的诊断标准,对于家族中出现不足,3,个病例的家系也同样具有,HNPCC,的临床及分子特点,就此提出,非典型,HNPCC,临床诊断标准,21,遗传性非息肉病性大肠癌,三,诊断标准,另外,随着错配修复基因突变研究的逐渐深入,发现,Amsterdam,标准将,HNPCC,家系中重要成员肠外肿瘤排除在,HNPCC,的诊断范围之外。,为此,ICG-HNPCC,于,1998,年修改了,Amsterdam,标准,将肠外肿瘤包括在,HNPCC,诊断范围中,称为,Amsterdam,标准,(,),22,遗传性非息肉病性大肠癌,Amsterdam,标准,(,),(1),家族中至少有,3,个成员确诊患,HNPCC,相关肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤,;,(2),其中,1,例为其他,2,例的一级亲属,(,父母、兄弟姐妹,);,(3),至少有连续,2,代患病,;,(4),至少,1,例在,50,岁前发病,;,(5),排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征。,23,遗传性非息肉病性大肠癌,三,诊断标准,Amsterdam,标准,(,),尽管将肠外肿瘤包括在,HNPCC,诊断范围,但是肠外肿瘤范围在不同的国家和地区存在一定的差异,我国学者在近年来的研究中发现胃癌也是主要的,HNPCC,肠外肿瘤之一,24,遗传性非息肉病性大肠癌,三外科治疗,26,遗传性非息肉病性大肠癌,三外科治疗,HNPCC,的治疗应区别于散发性大肠癌,据文献估计,HNPCC,患者在接受常规结直肠癌根治手术后，,10,年内再次发生结直肠癌的机率可高达,40,45,27,遗传性非息肉病性大肠癌,三外科治疗,对符合,Amsterdan,或日本,HNPCC,临床诊断标准的患者，主要手术方法主要有以下几类,:,(1),预防性筛查,(2),全结肠切除,(3),全结肠、直肠切除,(4) 半结肠切除或大部结肠切除,28,遗传性非息肉病性大肠癌,(1),对整个大肠进行预防性筛查,手术切除检出的同步性多发肿瘤,29,遗传性非息肉病性大肠癌,(2),行全结肠切除及回直肠吻合术,防止异时性多发性癌的发生。由于,HNPCC,基因突变携带者患子宫内膜癌的危险率较高,对无生育要求的女性,HNPCC,患者或携带者还应行子宫及双侧附件切除术,;,30,遗传性非息肉病性大肠癌,(3),全结肠、直肠切除，回肠储粪袋肛管吻合术,31,遗传性非息肉病性大肠癌,（,4,）半结肠切除或大部结肠切除者,应定期进行内窥镜及宫腔镜检查,做好随访防治工作。,32,遗传性非息肉病性大肠癌,三外科治疗,因本病的外显率约在,80,故预防性手术尚有一定争议,在决定手术前必须慎重考虑到多种因素,预防性的结肠切除对那些不能定期内镜监测的,HNPCC,携带者更为适宜,对于那些过分恐惧将来死于结肠癌的患者手术可以解决心理的负担,33,遗传性非息肉病性大肠癌,三外科治疗,病人有肛管括约肌受损时,全结肠切除的选择要慎重,由于老年人的手术危险性和较难适应手术后结肠变短,手术宜慎重,34,遗传性非息肉病性大肠癌,四、,HNPCC,患者及家系的随访,35,遗传性非息肉病性大肠癌,患者及家系的随访,结直肠是,HNPCC,患者术后随访的重点,HNPCC,患者结直肠息肉的发生率和正常人相似，其肿瘤的发生也同样遵循散发性结直肠癌的发生模式，只不过,HNPCC,肿瘤处于更高的自然突变率的背景中,早期发现并切除结直肠息肉是预防癌发生的重要手段,36,遗传性非息肉病性大肠癌,患者及家系的随访,纤维结肠镜和气钡双重造影检查是目前常用的方法,纤维结肠镜可同时进行治疗，应作为首选方法,HNPCC,患者的胃癌、胰腺癌、胆道系统和泌尿系统癌发生率均比正常人群高,腹部超声、胃镜等检查可能有助于其早期发现。,37,遗传性非息肉病性大肠癌,患者及家系的随访,女性,HNPCC,患者子宫内膜癌和卵巢癌的发生率比正常人群明显增高且发病早,Lynch,推荐基因携带者每年接受宫颈涂片、经阴道超声检查和血,CA12-5,检测,38,遗传性非息肉病性大肠癌,患者及家系的随访,对可能受,HNPCC,常染色体显性遗传影响的家庭,“,健康成员,”,，如能行遗传学检查，则仅需对错配修复基因携带者进行随诊，否则须对所有可疑成员按常规随诊,建议常规筛查始于,20,25,岁或比家族中最早患癌者早,5,年,结肠镜检查每,2,年,1,次,39,遗传性非息肉病性大肠癌,谢谢！,40,遗传性非息肉病性大肠癌,