资源描述
Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,合成原料药生产,(shngchn),过程及控制,1.,合成原料药的生产特点,2.,合成原料药生产的关键控制点,3,.,后处理单元操作,(cozu),4,.,精制后步骤的关键控制点,5.,解决生产中出现问题的一般步骤,6.GMP,目的,7.GMP,对生产管理的要求,第一页，共四十七页。,1,合成原料药的生产,(shngchn),特点,1.1,品种多，更新快；,1.2,生产,(shngchn),工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产,(shngchn),，,GMP,主要是适用于生产中影响成品质量的关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序,1.3,需要原辅材料繁多；,1.4,产量一般不太大；,1.5,产品质量要求严格；,1.6,基本采用间歇生产方式；,1.7,其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；,1.8,三废较多。,第二页，共四十七页。,2,反应,(fnyng),的关键控制点,2.1,反应物浓度,2.2,物料,(w lio),配比,2.3,投料顺序,2.4,溶剂的选择,2.,5,反应温度,2.6,pH,值,2.7,反应压力,2.8,催化剂,2.9,搅拌,2.10,反应时间和反应终点控制,2.11,原料和中间体的质量控制,2.12,能量,2.13,传热和传质,第三页，共四十七页。,2.1,反应物浓度,(nngd),反应物浓度增加，一般反应速率增加。,反应物浓度太高时，粘度,(zhn d),一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的问题。,一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。,第四页，共四十七页。,2.2,物料,(w lio),配比,有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料。,一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。,不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生,(fshng),反应的情况。,第五页，共四十七页。,2.3,投料顺序,(shnx),不同的投料顺序可能,(knng),造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。,在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。,第六页，共四十七页。,2.4,溶剂,(rngj),的选择,选用,(xunyng),不同的溶剂，反应速度可能不同；,选用不同的溶剂，反应产物可能不同；,选用不同的溶剂，收率可能不同；,选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。,第七页，共四十七页。,2.5,反应,(fnyng),温度,升高温度，反应速度加快。,升高温度，副反应增多。因为在高能量下，更多的反应可以发生。,温度对有些催化,(cu hu),剂的催化,(cu hu),能力有较大的影响。,第八页，共四十七页。,2.6 PH,值,不同的,pH,值，反应速度可能不同，特别是有酶参加的反应。有时,pH,的差错可能导致反应的不能进行。,不同的,pH,值，可能导致物料溶解度的差别，在后处理中造成收率,(shu l),的差别。,不同的,pH,值，有时会导致反应情况的不同，比如对酸碱性比较敏感的物料的分解。,第九页，共四十七页。,2.7,反应,(fnyng),压力,对于有气体参与的化学反应，其他条件,(tiojin),不变时（除体积），增大压强，即体积减小，反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减小。若体积不变，加压（加入不参加此化学反应的气体）反应速率就不变。因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。但在体积不变的情况下，加入反应物，同样是加压，增加反应物浓度，速率也会增加。,第十页，共四十七页。,2.8,催化剂,催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂加快反应速度，负催化剂减慢反应速度。,毒化,(dhu),剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素的存在就可能导致催化剂的中毒。,助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高。,催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反应的进行。,催化剂一般由最适的催化温度，此时催化剂的催化能力最强。,酶催化剂一般有最适的催化,pH,值。,第十一页，共四十七页。,2.9,搅拌,(jiobn),搅拌需要达到要求的传质和传热效果,(xiogu),。,传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反应和安全问题。,不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式。,对于非均相反应，一般要求较好的搅拌效果，比如气液反应，不互溶液液反应，参与反应的两种固体在溶剂中溶剂度都较低的固液反应,第十二页，共四十七页。,2.10,反应,(fnyng),时间和反应,(fnyng),终点控制,反应时间短，生产周期就短，可以提高产量。,在有副反应的反应中，反应时间短，相应的副反应发生相对较少。,反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。反应不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量,(hnling),不合格。,第十三页，共四十七页。,2.11,原料和中间体的质量,(zhling),控制,原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反应，产品中较多的杂质残留。,原料的物理性质不同，可能导致不同的反应速度。比如固体的粒度越小，反应速度相对越快，特别在固体在溶剂中溶解度很小的非均相反应中，表现,(bioxin),比较明显。,中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应。,第十四页，共四十七页。,2.12,能量,(nngling),光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反应造成影响，可能加快反应速度,(fn yng s d),，可能增加副反应等。,第十五页，共四十七页。,2.13,传热,(chun r),和传质,热量转移不及时，可能导致一些反应的过于剧烈，或者超出,(choch),温度范围。,传质效果好有利于反应的进行。,第十六页，共四十七页。,3,后处理单元操作,(cozu),反应完成后，一般要经过一定的后处理过程，才能得到较纯的目的产物。后处理方法的差别可能,(knng),造成产品收率，纯度，操作方便性的很大差别。常见的操作有：蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。,第十七页，共四十七页。,3.1,蒸馏,(zhngli),定义：将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气，然后使蒸气冷却再凝结为液体，这两个过程的联合操作称为蒸馏。,蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来，也可将沸点不同的液体混合物分离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大（至少,30,以上）才能得到较好的分离效果。,对温度比较敏感的物料,(w lio),一般采用减压蒸馏。,第十八页，共四十七页。,3,.2,萃取,(cuq),定义：利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物的单元操作。,利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外,(ln wi),一种溶剂中。经过反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来。,多次萃取效果较一次大量萃取效果好。,第十九页，共四十七页。,3.3,结晶,(jijng),定义：晶体在溶液中形成的过程称为结晶。结晶的方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解度溶剂法、盐析法、反应结晶法。,在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；晶体太小时,(xiosh),可采用静置结晶法增大晶体粒度。,蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较好的晶体。,冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大的溶剂，同时在低温时对杂质有一定的溶解能力。,第二十页，共四十七页。,3.4,过滤,(gul),定义：利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体分离开来的一种方法。,过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分,(chngfn),会导致母液中的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量较高。,第二十一页，共四十七页。,3.5,干燥,(gnzo),定义：借热能使物料中水分,(,或溶剂,),气化,(q hu),，并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程。,干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥和高频率干燥等方法。,对热很敏感的物质需采用冷冻干燥,第二十二页，共四十七页。,4,精制后步骤,(bzhu),的关键控制点,精制后步骤,(bzhu),（包括精制）是,GMP,控制的重点，与精制前步骤相比要多出：,微生物控制,异物控制,第二十三页，共四十七页。,4,.1,微生物控制,(kngzh),无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。,药品生产中微生物污染来源：空气；环境；制药用水；药品原、辅料；设备；人员；药品包装材料；洁净厂房的密封不严。,药品生产中微生物污染防止措施：洁净室技术的应用,(yngyng),；制药用水质量控制；卫生管理；灭菌方法；软件管理（规章制度、标准操作规程等）,第二十四页，共四十七页。,4.1.1,洁净室技术,(jsh),定义：从操作环境中去除微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品。使药品生产环境设施（车间、厂房）的微生物污染达到了药品质量所要求的水平。,基本原理：空气,(kngq),通过初效、中效、高效过滤器系列装置，使空气,(kngq),中的污染微粒被拦截、过滤、清除。,使洁净的空气以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性）污染。,控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。,洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生物污染将进入洁净区，增大微生物污染的可能性。,第二十五页，共四十七页。,4.1.2,制药用水的质量,(zhling),控制,水系统,(xtng),的外源性污染：,水系统的内源性污染,第二十六页，共四十七页。,4.1.2.1,水系统,(xtng),的外源性污染,原水的污染，国标中允许细菌总数,100,个,/ml,，总大肠杆菌,3,个,/L,储罐的排气口无保护措施或使用了劣质的空气过滤器；,用于混合阴阳离子树脂的压缩空气中污染微生物；,水从污染的出口,(ch ku),倒流；,地漏有缺陷；,更换活性炭和去离子树脂时带来的外界污染,。,第二十七页，共四十七页。,4.1.2.2,水系统,(xtng),的内源性污染,水系统中蒸馏水机、储罐及管路所用材料的标准或安装，不符合工艺规定要求，出现局部腐蚀、长菌
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